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基因转移试验中的不利事件以及来年展望

Jun 16, 2008 No Comments

V人类基因疗法相关评论

(I)基因转移试验中的不利事件及展望

    本文报道了发生在两个不同基因转移试验中的严重不良事件(serious adverse events, SAEs)

    最近一次被报道的SAE是由来自伦敦大学学院儿童健康研究所(UCL Institute for Child Health)的Adrian Thrasher等人所进行的研究。该项研究中,受试者为X1型重症联合免疫缺陷(SCID-X1)患者。受试者接受了经逆转录病毒转导的自体造血干细胞治疗。该试验共有10名受试者,其中编号第八的受试者在接受上述治疗后,于近日被诊断出患上了T细胞性白血病。这一不幸的SAE与先前发生于法国,由Alain Fischer和Marina Cavazzana-Calvo教授负责的一项研究十分相似。在法国开展的这项研究中,八名受试者同样是SCID-X1患者。这八名患者已经证实从基因转导治疗中获益,但是,其中四名患者最终也被诊断患上了T细胞性白血病。相关分子水平研究结果表明,上述法国研究组内发生的四例白血病中,有三例是由于研究人员将病毒载体整合入LMO2基因或该基因的邻近片段时意外激活原癌基因LMO2而导致的。之前的一些研究显示,发生在英国研究组内的一例白血病具有与上述相似的分子致病机制。

    英国的相关研究者在进行该项试验时,希望借助更换了的载体以及改变进行干细胞转导时的环境,从而避免白血病的发生,但是,结果证明,这些举措并没有达到预期效果。

    本文将要涉及的第二个新近的SAE,发生于由生物技术公司Targeted Genetics(Seattle, WA)资助的一项II期基因转移研究。在该研究中,研究者将表达肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗因子的II型腺相关病毒(AAV)载体注射到局部性关节炎的患者关节处。参与此项研究的一名女性类风湿性关节炎患者Jolee Mohr,36岁,她在接受了第二次病毒载体的注射后,出现严重发热,并于三周后死亡。NIH重组DNA咨询委员会(RAC)于2007年9月17日对此案例进行了一个初步的回顾,相关概要可登陆欧洲基因与细胞治疗协会(European Society of Gene and Cell Therapy)的网站(www.esgct.com)浏览。

    在2007年12月3日至5日召开的会议上,与会者把SAE作为一个论题进行了进一步的回顾和评述,并对正式提出的相关建议进行了讨论。委员会得出结论,该案例中受试者死亡的原因是播散性组织胞浆菌病(disseminated histoplasmosis)及腹膜后出血。委员会希望能确定导入患者体内的载体是否会导致SAE以及悲剧的发生。委员会相关人员指出,该致病菌的感染很可能由患者自身免疫抑制引起。该患者在接受治疗过程中,不断摄入TNF拮抗蛋白,这种蛋白与经病毒载体进入体内的转基因产物非常相似;但研究人员不确定腹膜后出血的原因。尽管还没有试验可以明确分辨治疗性的蛋白质与转基因产物的区别,但委员会已经有力地排除了转基因产物造成抑制发生免疫系统活性的的可能性。RAC无法给出明确回答的是,机体的免疫系统对病毒载体的应答,比如说病毒外壳激活了T细胞,是否有可能成为导致该案例严重后果的原因。事实上,在临床试验中诸如此例的一个单独事件中,想要排除这种可能性是很困难的;另外,也没有细胞可供有关人员用以研究T细胞对载体的应答过程。FDA也基本同意RAC关于此项SAE作出的初步病因学分析,并加紧了相关临床试验的限制。

    在12月进行的RAC会议上,关于与会人员提出的相关建议所做的讨论,较少的集中于由此项研究而引发的科学角度的论述,而是更多地聚焦于有关试验进行的过程中所引发的伦理道德方面的争议。其中包括现行的知情同意文件或这一系统过程中所存在的不足、研究人员对受试者所作出的承诺本身含有争议性或相互冲突的条款、研究人员同时也是受试者的医生以及受雇于研究者的相关机构在对试验中参与者的监督过程中所扮演的角色问题等。有一点十分重要,那就是试验的发起方和主要研究人员还没有被指控违背了有关条款,或做出越界的事情。但是,由受试者家属以及伦理学家提出的知情同意及承诺书中相互冲突的问题应该引起所有人的重视。8年多以前,曾有一名患有鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷的受试者在试验中死亡,当时引起轩然大波。导致那个悲惨结局的很大一部分原因就是当时的美国在研究和试验中还缺少对于知情同意以及承诺书中争议性条款的重视。这么多年以来,尽管研究人员在这个方面已经取得了长足的进步,但是很显然所做出的努力还不够。

    一些研究人员也提出,参与Targeted Genetics公司试验的受试者所引发的伦理学方面的忧虑与关注,并不仅仅局限于基因治疗领域,所有类型的临床研究都存在着相应的问题。事实上,基因治疗的确需要研究人员更加谨慎地监控。要解决这一难题,需要这个领域的所有人共同努力。也正是本着这个精神,研究人员联系了一些试验的赞助方,对有关Targeted Genetics试验中所引发的问题进行相应的评论。

    希望在新的一年里,专业性的基因治疗协会以及各种相关组织,可以携手并肩,共同对临床试验的实行进行关键性的监督。从各篇评论中,您也将会发现各种不同的难题、争议或偏颇之词,这些都是难以避免的。但是,研究人员最应该做的事情是尽量确保那些勇敢接受试验的受试者对所参与的治疗需要承担的风险和获得的受益能够有一个全面而正确的理解。

原文检索:HUMAN GENE THERAPY 19:1–2 (January 2008). Mary Ann Liebert,Inc.DOI: 10.1089/hum.2008.0104

筱玥/编译

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