首页  >  专题文章  >  文章正文
shRNA表达克隆

基因治疗——治疗X-连锁严重联合免疫缺陷病的一把双刃剑

Jun 16, 2008 No Comments

(II)基因治疗——治疗X-连锁严重联合免疫缺陷病的一把双刃剑

    不久前,伦敦大学学院儿童健康研究所的Adrian Thrasher教授等人尝试采用基因治疗的方法对SCID-X1进行治疗,并初步取得了令人满意的结果——所有接受治疗的10位患者缺陷的免疫功能都得 以恢复。但是在随后的观察中发现其中1人不幸患上白血病[1],这使人怀疑可能是基因治疗导致了白血病的发生。其实,这样的结果并不十分出乎意料,因为更 早之前在巴黎由Alain Fischer和Marina Cavazzana-Calvo教授开展的基因治疗试验中,8名患者中有4名在接受基因治疗后都被检查出患上了白血病[2,3]。令人感到一丝欣慰的是, 在接受了化疗之后,那位英国的白血病患者及4位法国白血病患者中有3位患者的病情都在不断好转。

    虽然在法国和英国进行的SCID-X1基因治疗中都应用了经过一种γ逆转录病毒载体(gamma retroviral vector)——改造的造血祖细胞或干细胞,但是在方法上并不完全相同,例如两组试验人员所采用的细胞转染条件及用于运输病毒载体颗粒的包膜蛋白都有所 不同。由于在英国的SCID-X1基因治疗历史中从没有发现过接受治疗的患者中会有人患上白血病,所以人们推测可能是试验方法上的差异增加了法国基因治疗 接受者罹患白血病的风险。但是目前英国的这例白血病患者告诉我们,之前的推测本质上是错误的。由于针对SCID-X1的基因治疗通常都要使用带有功能正常 的逆转录启动子或增强子的鼠类白血病病毒(murine leukaemia virus, MLV)载体,这说明SCID-X1基因治疗方法本身存在着白血病高致病性的隐患。

    伦敦的研究人员对白血病患者进行了初步的分子致病机制研究后,发现原癌基因LMO2在患者体内大量表达,并且在该基因附近还发现存在着一个病毒载体整合位 点。巴黎的3位因基因治疗而罹患白血病的患者[4]的发病机制很可能也是相同的,因为研究人员在他们体内的病变细胞中同样发现原癌基因LMO2表达失控。 由于对SCID-X1进行基因治疗的风险/效益比大大高于预期,英国和法国的试验都已结束或中止,不再对新的病人进行治疗。但是,为了对这种基因治疗方法 进行系统的风险评估,我们还必须注意的是,在意大利米兰和伦敦有20位患者接受了该种方法的治疗,无论是腺苷脱氨酶(ADA)缺陷导致的SCID(ADA -SCID),还是SCID-X1患者,至今为止都还没有出现任何与白血病相关的病症。由于对SCID-X1和ADA-SCID采用的都是同样的治疗方法 及回访方式,所以我们有理由推断基因治疗的风险很大程度上取决于一些疾病和转基因特异性的因子。

    目前有几个研究小组正在研发更加安全的MLV和HIV来源的病毒载体。新病毒载体基因的长末端重复序列区域中不含有逆转录病毒启动子或增强子,因此这种载 体被称为自我失活型(self-inactivating, SIN)载体,新载体的出现让人们重新看到了SCID-X1基因治疗的希望。由于SIN载体的启动子位于目的基因内部,因此它完全不会或仅轻微地激活邻近 的基因。不断有临床前的研究结果表明,使用这种不含有强增强子结构的SIN载体会大大降低邻近基因由于插入突变而发生表达失控或激活的机率[5,6],从 而也应该会大大降低诱发白血病的风险。治疗SCID-X1的传统方法是进行造血干细胞移植,但这种方法的不足之处在于造血干细胞的捐献者与接受者的白细胞 抗原(human leucocyte antigen, HLA)通常不相同,故此法会带来极高的死亡率(>30%)[3],但是我们能够因此就认为安全的基因治疗一定比传统的造血干细胞移植治疗更优越 吗?显然还不能如此轻率地下结论,我们还需要更多的试验来佐证。除了逆转录病毒,慢病毒也已经开始被用于针对肾上腺脑白质营养不良 (adrenoleukodystrophy, ALD)和β-地中海贫血等疾病的基因治疗。但是,我们还是需要更多的临床试验来证实这两种SIN病毒载体的有效性和安全性,对病人长期坚持回访将会对试 验的顺利进展起到举足轻重的作用。

原文检索:HUMAN GENE THERAPY 19:3-4 (January 2008). Mary Ann Liebert, Inc. DOI: 10.1089/hum.2007.1221

Sirius/编译

参考文献1. THRASHER, A., and GASPAR, B. (2007). Press release dated December 18, 2007; available at http://www.esgct.org/upload/ESGCT%20Commentary-UK-SCID-Leukaemia-18DEC2007%20(GDFINAL). pdf (accessed December 2007).2. HACEIN-BEY-ABINA, S., VON KALLE, C., SCHMIDT, M., MCCORMACK, M.P., WULFFRAAT, N., LEBOULCH, P., LIM, A., OSBORNE, C.S., PAWLIUK, R., MORILLON, E., SORENSEN, R., FORSTER, A., FRASER, P., COHEN, J.I., DE SAINT BASILE, G., ALEXANDER, I., WINTERGERST, U., FREBOURG, T., AURIAS, A., STOPPA-LYONNET, D., ROMANA, S., RADFORD-WEISS, I., GROSS, F., VALENSI, F., DELABESSE, E., MACINTYRE, E., SIGAUX, F., SOULIER, J., LEIVA, L.E., WISSLER, M., PRINZ, C., RABBITTS, T.H., LE DEIST, F., FISCHER, A., and CAVAZZANACALVO, M. (2003). LMO2-associated clonal T cell proliferation in two patients after gene therapy for SCID-X1. Science 302, 415–419.3. CAVAZZANA-CALVO, M., and FISCHER, A. (2007). Gene therapy for severe combined immunodeficiency: Are we there yet? J. Clin. Invest. 117, 1456–1465.4. CAVAZZANA-CALVO, M. (2007). Gene therapy for SCID-X1. Hum. Gene Ther. 18, 944.5. MONTINI, E., CESANA, D., SCHMIDT, M., SANVITO, F., PONZONI, M., BARTHOLOMAE, C., SERGI SERGI, L., BENEDICENTI, F., AMBROSI, A., DI SERIO, C., DOGLIONI, C., VON KALLE, C., and NALDINI, L. (2006). Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat. Biotechnol. 24, 687–696.6. SCHAMBACH, A., ZYCHLINSKI, D., MODLICH, U., MAETZIG, T., MEYER, J., KNOESS, S., and BAUM, C. (2007). Correlation of enhancer interactions and insertional biosafety of retroviral vectors. Hum. Gene Ther. 18, 972.

专题文章
No Responses to “基因治疗——治疗X-连锁严重联合免疫缺陷病的一把双刃剑”

Leave a Reply


4 × = twenty four