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shRNA表达克隆

让人意想不到的促肿瘤生长因子——热休克因子

Jul 15, 2008 No Comments

 让人意想不到的促肿瘤生长因子——热休克因子

                                           

       大多数生物都具有的热休克反应(heat-shock response, HSR)主要依靠热休克因子1(HSF1)进行调控。HSF1是一种转录因子。细胞借助热休克反应得以进行自我调节,以应对应激反应。这一反应在保护机体免受诸如缺血、神经退行性功能障碍等老年性疾病的伤害方面,具有关键性的作用。然而,Susan Lindquist等人经研究发现,HSF1在癌症发生的过程中,却一改保护者的角色,而成为促进肿瘤发生的因子。

       研究者起初发现,缺少HSF1的小鼠与野生型小鼠相比,对于化学致癌剂(如二甲基苯蒽、十四烷酰法波(醇)醋酸酯等)诱导的皮肤癌的易感性更小。缺少HSF1的小鼠发生肿瘤的潜伏期更长,存活率更高,而肿瘤发病率更低,瘤荷更小。研究者还对HSF1对发生于携带Trp53突变型Trp53R172H的杂合子小鼠体内的肿瘤的影响进行了研究,因为在皮肤癌模型中,缺少HSF1(即Hsf1-/-)并携带有上述Trp53等位基因的小鼠,其无瘤生存期可以显著延长。

       对经化学诱导产生皮肤癌的Hsf1-/-型小鼠和野生型小鼠进行随机抽样,发现所有小鼠的Hras基因都有活性突变。为了进一步研究HSF1在HRAS突变而产生的转化现象中所起的作用,研究人员在Hsf1-/-型小鼠和野生型小鼠的胚胎成纤维细胞(MEFs)内表达了由HRASV12D编码的HRAS的活性蛋白,结果发现,缺少HSF1的MEFs不易在HRASV12D诱导下形成癌灶。研究人员之后又在野生型MEFs内诱导表达了以Hsf1为靶标的短发夹RNA(shRNA),得到的是与上述实验相似的结果。

       那么,HSF1促进肿瘤发生的机制又是怎样的呢?HRASV12D对Hsf1-/-型和野生型小鼠产生不同的作用,其结果是野生型细胞的增殖增加,而不是Hsf1-/-细胞死亡的增加。然而,MYC(原癌基因)或SV40大T抗原的表达,能够促使Hsf1-/-型小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)的死亡,因此可见,基于原癌基因在其中所起的作用,HSF1似乎可以促进细胞的增殖或者存活。HSF1可能还会通过影响信号传导通路而发挥作用。研究人员发现,在缺少HSF1时,Ras下游的细胞外信号调节激酶(extracellularregulatedproteinkinases, ERK)被激活,G蛋白结合受体下游的蛋白激酶A(Protein Kinase A, PKA)的激活也被抑制,表明HSF1可以调节至少两条信号传导通路。

       而HSF1在肿瘤生成中的另一个作用,则与其在翻译过程中的角色有关。核糖体的组装通常需要依赖生长因子,但是癌细胞往往不需要。在血清饥饿的Hsf1-/-型MEFs或有Hsf1 shRNA表达的MEFs中,核糖体亚单位的表达量与野生型细胞相比有所下降,表明HSF1缺乏增加了细胞内翻译过程对生长因子的依赖性。HSF1还有可能通过其对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路的作用,影响翻译过程。对mTOR的抑制或者其下游效应因子p70S6K(核糖体蛋白S6激酶,70kDa)的丢失,会减少蛋白质的翻译,细胞也会变小,而Hsf1-/-型MEFs内的p70S6K的磷酸化减少,该细胞的大小也较正常为小。

       此外,HSF1还具有促进糖酵解的功能,这在大部分癌细胞内都有发生,这亦有利于肿瘤的生长与存活。与野生型MEFs相比,Hsf1-/-型MEFs的葡萄糖摄取量有所减少,且Hsf1-/-型细胞的存活对于葡萄糖的依赖性减小。

       接下来,研究者所关注的问题是,HSF1是否与人类癌症发生有关呢?基于此,研究人员对具有各种恶性潜能的人类细胞株进行了研究,这些细胞株有的是在实验室内转化得来的,有的来自携带各样异常基因的多种人类肿瘤组织。经研究发现,采用shRNA对所有上述细胞内的HSF1进行基因敲除,都可见到肿瘤细胞的生长被相应抑制。

       当然,HSF1并不是传统意义上的癌基因,但是其作为肿瘤发生的一个调节因子,通过对多条通路的影响,使得那些有致癌机能缺陷的细胞得以调节并存活。目前,很多人致力于通过激活HSF1来治疗缺血性损伤及某些神经退行性疾病。那么,基于本文所述的新发现,我们就需要弄清楚,长期接受此类治疗,是否会增加肿瘤生成的可能性。反过来讲,任何通过抑制HSF1所进行的癌症治疗,都有可能会导致神经退行性变与机体老化的发生。希望在今后的研究中,可以对HSF1的功能理解得更为透彻,从而更为有效地治疗相关疾病。

原文检索:Nature Reviews Cancer

筱玥/编译

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