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shRNA表达克隆

miRNA抑制肿瘤

Jul 15, 2008 No Comments

 miRNA抑制肿瘤

       miRNA是一种非编码小分子RNA,通过靶向mRNA来调节基因的表达。研究发现,它们在肿瘤中有异常表达。由于miRNA具有成百上千个靶标,所以要完全理解一个miRNA和靶标的特异性反应与肿瘤发生之间的联系,是一项非常具有挑战性的工作,特别是在哺乳动物中,研究发现肿瘤表型的形成需要破坏许多体内的反应。现在,David Bartel等人指出破坏miRNA对某一基因的调节可以导致肿瘤表型。

       研究人员检测了编码高迁移率蛋白A2(high mobility group 2, HMGA2)基因,这个蛋白可以通过改变染色质的结构来调节基因的表达,并且可在多种不同的癌症发生早期中表达。在肿瘤细胞中,染色体的重排可以导致HMGA2蛋白和其mRNA 3′ UTR C末端的丢失。有趣的是,小鼠Hmga2 基因的3′ UTR包含七个和let-7 miRNA互补的保守位点,并在发育晚期表达,这表明let-7可能控制Hmga2基因的表达。

       研究人员指出在F9小鼠胚胎癌细胞中引入let-7可以抑制HMGA2的表达,而抑制内源性let-7的表达可以增加NIH3T3细胞中HMGA2的表达量。研究人员进一步诱导Hmga2 基因的3′ UTR发生突变,并分别破坏2个、4个或者所有的7个互补位点,同时在F9细胞中测试它们的表达量。令人惊讶的是,由于let-7转染导致的Hmga2下调程度和互补位点的个数是相关的,而如果令let-7发生突变,使其能与突变的3′ UTR结合,把它转染入细胞后就可以恢复这种抑制效应。

       虽然let-7可以直接抑制Hmga2基因的表达,但是否仅仅破坏这种正常的抑制效应就足以引起细胞的转化呢?包含野生型Hmga2基因开放阅读框的载体能稳定表达,但如果let-7位点发生突变,则会引发NIH3T3细胞的非贴壁依赖性生长(anchorage-independent Growth)。在免疫缺失的小鼠中,这些细胞同样能形成肿瘤,表明let-7 miRNA可以作为一种肿瘤抑制因子,直接抑制癌症基因的表达。

       这些发现表明miRNA介导的基因调节的缺失很可能是一种普遍的肿瘤形成机制,所以在调查癌症相关突变的时候,应该把miRNA的突变纳入到考虑范围内。

原文检索:Nature Reviews Cancer

付留春/编译

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