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shRNA表达克隆

免疫系统VS肿瘤:棋逢对手

Jul 15, 2008 No Comments

免疫系统VS肿瘤:棋逢对手

       图片来源:MACMILLAN/PAUL BRICKNELL

       曾经有人提出这样的假说,认为免疫系统能将肿瘤维持于平衡状态,且使其既不消退也不扩增。如今Mark Smyth、Robert Schreiber等人提供了支持这一假说的确凿证据。

       免疫系统在肿瘤发展过程中扮演着十分重要的角色,它可以通过免疫监视检测到机体早期的损伤并将其消除,同时将肿瘤控制在平衡状态。因此,那些免疫原性较弱或者是能够减弱免疫反应的肿瘤细胞才能够逃脱免疫系统的稳态控制并大量增殖。上述整个过程就被称为肿瘤免疫编辑(cancer immunoediting)。

       研究人员以C57Bl/6和129/SvEv这两个分别由不同实验室构建的小鼠品系为研究对象,按年龄和性别分组,然后将3′-甲基胆蒽(3′-methylcholanthrene, MCA, 一种化学致癌物,能够诱导小鼠产生肉瘤)注射到小鼠体内。研究人员只对那些肿瘤没有恶性增殖的小鼠感兴趣,因此注射后200天内肿瘤已经大量增殖的小鼠被排除出本次研究。而后,研究人员向这些在注射部位只长出了大小稳定的肿瘤实质的小鼠继续注射混合单克隆抗体以去除体内的CD4+和CD8+细胞及中和干扰素γ(interferon-γ, IFNγ);同时,他们也以一组注射了免疫球蛋白的小鼠作为对照。实验组中,有60%的小鼠肿瘤出现恶性生长,而对照组小鼠则无一出现这种状况,该实验反复进行了多次但都得到了相似的结果。更重要的是,单独抑制天然免疫反应的组成之一的细胞自噬功能却不会诱导肿瘤的生长,这说明T细胞和B细胞的适应性免疫反应功能受到抑制后对控制肿瘤形成的影响很大。

       为了更详尽地了解整个过程,研究人员又以重排激活基因缺陷小鼠为对象进行研究,这种小鼠敲除Rag1或Rag2基因,只能产生天然免疫反应,缺少适应性免疫反应。按照同一实验流程对这些小鼠进行处理,即注射MCA后再以相关单克隆抗体进行处理,发现几乎没有小鼠会长出迟发性肿瘤,绝大多数小鼠的肿瘤在200天内就已经发生恶性增殖。而对于形成迟发性肿瘤的极少数小鼠,其肿瘤的生长速度比经过相同处理的野生型小鼠慢。免疫抑制的野生型小鼠其肿瘤生长速度更快,意味着这些肿瘤可能已经拥有了完全变异的细胞,能够在适应性免疫缺失的情况下快速增殖。这一推测也得到了进一步的证明:将MCA诱导野生型小鼠产生的非恶性肿瘤外部所生长的异常成纤维样细胞注射到Rag2基因缺失小鼠中会导致肿瘤的形成。

       有趣的是,一些对照组的野生型小鼠也会长出迟发性肉瘤,这可能是由逃脱免疫系统控制的变异细胞发展而来。依据肿瘤免疫编辑假说进行推理,若将上述成功逃脱免疫系统监控的肿瘤植入同源小鼠体内,它们将可以躲避机体的免疫反应,而不像MCA诱导产生的肿瘤实质细胞一样具有免疫原性。研究人员继而证明了这一推测,他们将对照组迟发性肉瘤细胞植入小鼠体内,绝大多数小鼠都长出了肿瘤,而注射稳定肿瘤实质细胞的小鼠中只有49%产生了肿瘤。

       这些研究成果明确地表明了免疫系统的确能够将肿瘤细胞控制在稳态之下,而那些逃脱了免疫监视的变异细胞可能具有躲避机体的免疫反应的能力。

原文检索:Nature Reviews Cancer

Sirius/编译

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