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(1) 令人鼓舞的个性化用药

Sep 11, 2008 No Comments

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(1) 令人鼓舞的个性化用药

在老式的医药开发和新型的医药开发之间架起一座互相关联的桥梁。

个性化用药,顾名思义就是采用遗传学与基因组学的方法针对个体所患疾病进行预测、预防及治疗。目前这种治疗策略越来越多的受到人们的关注——包括专业领域研究者的关注,以及更多普通公众的关注。因为我们现在了解了更多疾病发病机制,个性化用药将有可能借此来改变以往的医疗实践,为患者们提供更加安全、更加有效的医疗服务。

另一个促使我们发展个性化治疗策略的原因是,我们发现有许多药物对某些患者非常有效,但是对另一些患者却没有效果甚至会产生非常严重的副作用。如果可以找到那些影响药物效力或副反应程度的遗传因子,那么那些在普通人群中进行临床试验时没有通过的药物,也许可以在那些更小范围的“遗传学适用者”亚群患者身上起到很好的治疗效果,并且非常安全,副作用较少或较轻的。实际上,这样可以挽救这类药物的命运。如果了解了疾病的分子遗传学机制,个性化药物和治疗就可以根据患者个人基因型的不同来进行相应改变的。许多个性化治疗的药物目前已经可以在市面上见到了,还有许多药物正处于临床试验阶段,相信不久也会上市。

尽管个性化用药有着非常光明的前景,但目前要真正了解其巨大潜力对于生命科技公司来说还是一个巨大的挑战。在过去的五年间,健康卫生机构、病理学实验室、遗传诊断实验室以及其他研究机构得到了无数的遗传学数据,这些数据无论广度上还是深度上,都可以说是爆炸式的增长。目前生命技术公司所面临的挑战就是如何将这些数据组织利用起来并能够据此来找到一个研究方向。 

在临床试验阶段,如果要考虑到遗传因素对药物的影响,那么必须保证参与试验的受试者的遗传多样性,以及其中的主要基因型具有统计学意义。除此以外,为了保证个性化用药的开发模型是经济的而且是可升级的,药物研发部门必须要与医疗服务部门保持紧密的联系。只有这样,不论是由药物研发部门搜集到的资料还是由医疗服务部门搜集到的资料之间才能进行有效的交流并互相参考利用。

即使通过美国食品与药品监督管理局(FDA)批准认可的药物,也还需要提供该药物所针对的目标患者的其它资料,以便保证用药的安全性及疗效的可靠性。最近美国食品与药品监督管理局又增强了药物进入市场后的监管措施,这更加需要药物临床试验部门与医疗服务部门在今后的工作当中互相协作了。

对于大部分的生命科技公司来说,完成个性化用药所需要的临床试验与数据采集过程是一个极大的挑战。例如,需要合并的IT公司,在尚未形成系统化的合理架构之前,受到来自合并各方不同的因素影响,而使合并之路愈发困难。在接下来的一个十年里,随着数据处理能力的大幅提升,制药公司内药物研发部门的数据处理运用模式也将得到彻底的改变。这种趋势表明就设备仪器上的投资长远来说也会带来直接的经济利益。从这个观点出发,信息能带来的最明显的近期利益可以归纳为以下三个方面:

优化药物临床试验设计、过程以及结果判定;

通过与医药学术机构的紧密协作加快临床试验;

扩展研究范围、更有效的管理试验过程;

Bio-marker discovery: 发现生物标记分子

Personalized medicine: 个性化用药

Pharma/Biotech: 制药

Adaptive clinical trials:适当的临床试验包括以下三个环节:Reformulate:调整试验方案 ;learn:分析试验结果 ;confirm:确认试验结果。

Healthcare instiutions:健康保健机构包括:Care delivery:健康保健服务提供机构; clinical research:临床研究机构;Labs&bio-banks:实验室以及生物银行;  research networks:研究网络;Submissions:向FDA提交论证申请 ; safety and pharmacovigilance:安全性及药物危险性。

个性化用药的一个明显特征,就是越来越依赖于进行临床试验的制药公司与科研机构之间的互动。这种网络化的研究模式能使得健康卫生机构、临床研究机构、诊断实验室以及生物银行之间更加灵活的协作。临床药物试验也将变得更加灵活,可以“边试验边改进”使药物具有更高的安全性与有效性。

优化药物临床试验

个性化用药由于是以个人信息数据为核心来进行开发和研究的,因此需要临床试验过程更加富有灵活性。进行临床试验会得到大量的数据,这时需要对数据进行快速处理,以便可以进行有效的结果判读与修正。这些过程包括试验操作上的一点微小改动,或用药剂量上的变化乃至到实质性的改变,例如终止试验或重新定位该产品。临床试验中任何一个步骤受阻都会对整个试验造成严重影响,例如成本超支或者耽误研发进程等。

从传统来说,在进行药物临床试验时,制定试验计划、征集受试者、试验操作以及安全性监测等项目都不是由制药公司负责的。而这些步骤在药物研发过程中每一步都是有其独特作用的,它们之间一环扣一环,紧密相连。但是在实际的临床试验过程中,大部分制药公司采用的都是各不相同且不成系统的临床试验步骤。幸运的是,已经有了特定的解决方案来解决这些步骤之间的不兼容问题,而且实践也表明进行这种改进的确效果良好。例如,使用药物代谢动力学(pharmacokinetic PK)与药效动力学(pharmacodynamic PD)数学建模与模拟的方法已经是药物临床试验设计中非常重要且常用的方法了,该方法可以有效的提高试验结果预测的准确性并且可以降低招募受试者和进行试验时的风险。同样,副作用监测也已经成为药物研发过程中重要的一环,同时也是需要继续改进的一环。可是,在一个恰当的临床试验设计中,这些步骤之间应该有非常频繁的互动。一个包含广泛的信息化平台,应该是一个能为科学家和企业家提供可以全面了解整个试验过程,并据此产生想法做出决定的平台。

此外,在进行药物研发过程中将会出现更多的数据采集步骤。例如美国食品与药品监督管理局(FDA)与美国印第安纳州印第安纳波利斯市的WellPoint公司(WellPoint Inc., Indianapolis, Ind.),最近共同宣布了一项新的计划,那就是建立一个实时的药物示踪与监测系统来提高药物安全性的监测水平,并使用健康保险机构公布的数据来揭示用药模式及其副作用。很明显,在个性化用药时代,新药将会比我们目前使用的药物更安全、更高效。一个标准化的研发平台可以安全地将那些新的外部信息与内部数据整合起来,得出一个包含更多信息的观点。

成本压力迫使临床试验辗转到世界的各个角落进行。随着小市场变得越来越重要,以及个人医疗的补偿制度越来越普及,管理也变得越来越复杂。对高级管理来说,一个整合型的药物开发平台可以提供某些特殊药物的“垂直(vertical)”信息(即包括药物研发、临床试验直至进入市场后的监管整个过程),也可以提供药物研发整个过程中管理所需要的“水平(horizontal)”信息

加快募集试验志愿者的速度

直至最近,很多医疗保健服务的提供者和生命科技公司需要的数据资料都密封在供应系统(siloed provider systems)内。研究所需要的数据还必须费时费力的在医疗保健服务提供者的临床信息系统和研究系统间进行拷贝。最近,学术医疗中心(academic medical centers, AMCs)和大型医院网络已经对电子医疗存储系统(electronic medical records systems, EMR)以及对数据进行深度、标准化处理的临床信息研发平台进行了大规模的投资,经该信息处理平台处理过的数据可以很方便的用来进行下一步的研究和临床试验志愿者招募。

调节限制(regulatory constraints),例如健康保险便利及责任法案(Health Insurance Portability and Accountability Act, HIPAA),该法案是为了防止个人健康保健信息被系统外的人滥用。这些通常都是由临床IT设备和中间设备所提供的功能可以在信息被外部共享之前将其中所包含的个人身份确认信息除掉。为了鼓励临床医疗保健服务部门和药物研发部门之间更深入的融合,近期又采取了一些行动, NIH已经通过学术医疗中心的临床与转化科学基金(Clinical and Translational Science Awards, CTSA)增加了对主要学术医疗中心(AMC)的资助。这些激励政策将促进学术医疗中心在必要的基础设施上投入更多,从而在药物研发机构和临床实践部门之间建起一座桥梁,来达到多部门间的协作,弥补疾病特异性的“研究漏洞”(research grids)。这些整合的努力还要持续下去才能加快试验募集的速度,也只有这样才能让学术医疗中心和药物临床试验承担者更灵活地设计并进行临床试验。

但是,为了能真正实现各部门之间的整合,诊断实验室也必须参与进来。诊断实验室里能提供的遗传检测的数量正在不断攀升。除此之外,生物银行(bio-bank)也已经建立起来存储遗传特异性的组织样品。这两大资源产生了大量的与基因型——表型相关的新数据,这些数据也必将加速个性化药物研发的进程。这些新数据通常都不适用于老式的实验室信息管理系统(laboratory information management systems, LIMS)和电子医疗存储系统(electronic medical records systems, EMR)。很多领先的学术医疗中心都正在开发他们各自的数据模型来存储利用这些新的遗传数据,但要想真正好好利用所有的数据,整个药物研发产业需要的是一个开放式标准化的解决方案。

诊断影像资料是另一个重要的临床试验数据,这也是长期以来难于管理的一部分资料。专门的影像系统,例如图像编档和通信系统(picture archiving and communications systems, PACS)也给我们留下了麻烦。现在,新的数据库技术能够让我们在数据库里直接利用影像资料了,这使得影像存储更加方便、有效并且能够进入信息化设备进行处理。生命科技公司必须充分利用这些健康卫生部门打下的良好基础来加速临床试验过程,并深化与学术医疗中心之间的联系。

管理扩张中的网络

随着药物开发正试图匹配不断增长的各种不同的目标患者人群与适应症,如果没有更多更大范围的应征者出现,临床试验募集就将变成整个试验过程中的瓶颈。其中,学术医疗中心拥有最大的患者资源,包括各种危急的复杂病症,在初级医疗保健类机构长期治疗的慢性病患者等。

随着临床药物试验募集受试者的压力越来越大,能接触到这些患者并得到他们的医疗记录资料就变得越来越重要。大型医院和学术医疗中心都建立了标准化的电子医疗存贮系统来存贮资料为下一步的临床试验募集做准备,而初级医疗机构和其他个体医生想获得医疗资料却十分困难的。

即使不能直接获得病人的资料,临床试验的负责人也会向个体医生们做很多宣传工作,让他们了解目前的研究状况,及招募病人参与试验的几率有多少。这些工作将有助于个体医生们对未来更加个性化的医疗做好准备。目前,研究正在快速发展中,在将来个性化的医疗模式里,可提供的医疗服务将更加依赖于它所取得的成果。参与临床试验也将为个体医生们提供一个契机,帮助他们进一步利用病人的临床资料。现在,生命科技公司已经将主要注意力都投向了细节部分和其他市场沟通部分。例如与医生们联系,了解他们对药物的看法。下一步更加聪明的计划就是通过向医生提供相关的个性化及差异化的资料,鼓励医生更早参与到药物开发工作中,因此可以更有效地扩充药物研发的网络。

充分利用数据资料获得灵感

最后,药物研发信息学最美好的前景是在企业里系统化地采集、储存信息,并科学地加以利用。但是公司通常都是通过合并来加强药物生产,而合并的公司之间的信息和想法是很难联合起来并产生出更大的效用。

新的“Web 2.0”技术的出现使我们有可能简化一家企业内部信息资源的整合和共享。基于本体论(ontology)的搜索引擎结合了自然语言处理能力的搜索引擎可以帮助研究者在成堆的数据中发现互相之间相关联的科学信息,并将它们组合在一起,取得很好的效果,从而将数据开发水平提升到一个新的高度。虽然该技术仍然处于开发与试用的早期阶段,但是,这给了我们一个希望,那就是信息化革命将继续帮助转化药物研发的过程,可以有效防止科学家们制造出“数据洪灾”(deluge of data)。

即使是最好的设计方案,对于任何一家生命科技公司来说,要建立像上面提到的那样巨大的信息处理能力也需要许多年。随着传统储存系统之间的界限越来越模糊,利害相关者(stakeholders)必须先行动起来建立起所需的内部数据存储系统,再参与外部的合作,最终构建出共同的存储体系。有一个正确的计划和开放的标准,再加上一些有眼光的投资,就可以保证能得到一个有用的并且是灵活的信息化处理平台。

原文检索:http://dddmag.com/Article-Informing-Personalized-Medicine.aspx

YORK/编译

小词典:

HIPAA全称为:Health Insurance Portability and Accountability Act/1996,Public Law 104-19,尚没有确切的正式中文名称,国内文献一般直接称为HIPAA法案。有的称为:健康保险便利及责任法案。也有取其意的:医疗电子交换法案;台湾有文献翻译为:義務型可攜帶式健康保險法案(参考来源)。其目的是简化管理(Administrative Simplification),以降低日益增长的医疗费用开支。该法案起源于1991年。美国卫生部(United States Department of Health and Human Services, HHS)组建了WEDI(The Workgroup on Electronic Data Interchange)研究电子数据的交换问题。1992年,WEDI提交了一份关于医疗保险电子数据交换标准化的研究报告,并于1993年发表(1993 WEDI Annual Report)。1996年,克林顿政府签署了经过参议院和众议院通过的医疗保险改革法案HIPAA/1996,Public Law 104-191。1997年,HHS要求NCVHS(National Committee of Vital and Health Statistics)提出标准草案建议。2000年8月,HHS公布了第一批标准和实施指南。2000年12月,公布了个人健康信息的隐私保护标准和实施指南。2001年5月7日,107届国会通过修正案,将标准化工作延期到2004年10月16日,并要求联邦审计总署对HIPPA法实施及电子数据交换标准的实施效果进行评估,于2003年10月31日前向议会提交报告。

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