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(3) 个性化用药概览

Sep 11, 2008 No Comments

 (3) 个性化用药概览

随着人类基因组密码逐渐破译,药物研发人员和临床医生们正在不断拉近患者与治疗之间的距离。

“如果能够再向前成功地迈进一步,我们就将翻开科学技术发展史上崭新的一页。”美国德克萨斯大学(University of Texas)M. D. Anderson 癌症中心系统生物学系的主任Gordon B. Mills宣称。

在Gordon B. Mills的办公室里,四台电脑上都贴满了提醒的小纸条,墙上还有一块白板,白板周围布满图表和备忘贴,白板上则写满了中心的研究合作伙伴,其中有来自学术界也有来自企业界。“系统生物学是一项需要团队合作的科学,而其中最为关键的就是生物信息学,而这正是让我们为之头痛的瓶颈问题,”Mills说道。

图片说明:New Age Mills是位于美国休斯顿市的德克萨斯大学(University of Texas)M. D. Anderson 癌症中心系统生物学系的主任。他认为药物研发实际上就是用另一种方式来研究疾病的发病机理。

图片来源:M. D. Anderson

Mills正在致力于探讨个性化用药的问题,也就是为每一个有独特基因型的患者以及他们患病的细胞提供有针对性的治疗。近十年来,由于人类基因组不断被解码,我们获得了大量的遗传数据和新的诊断方法,这些技术上的进步让我们有机会重新思考药物开发的问题。现在,大部分健康卫生专业人士都认为,是时候将传统的针对大多数患者的药物研发模式转变到开发更富有针对性的药物上来了。

但与此同时,Mills也承认,该项工作的进展非常缓慢。尽管遗传密码的破译让药物研发人员有可能开发出治疗诸如癌症和中枢神经系统失调一类疾病的药物,但科学家们已经在该领域辛勤工作了十年,目前还是没有获得突破性的进展。制药公司、生物技术公司和学术研究机构都在个性化用药的领域奋力拼搏,但什么时候才能出现新的药物,目前看来谁也无法确定。

毫无疑问,有关人类疾病遗传学上的研究新进展对帮助开发个性化药物是最为有用的。反过来, 这也要求我们对药物的临床试验设计方案进行修改。目前市面上的新药例如基因技术公司(Genentech)开发的用于治疗乳腺癌的新药赫赛汀(Herceptin)和诺华制药公司(Novartis Pharmaceuticals)用于治疗肺癌的新药甲磺酸伊马替尼(Gleevec)就是个性化药物研发的重大成功案例。

不过个性化用药只占了健康卫生行业中很小的一个部分。目前,在制药领域,人们仍然认为那些针对最多数目的患者的药品才是真正值得关注的“宠儿”,他们每年销售额达到10亿美元。而且新药开发对于传统制药公司来说也是一项挑战,因为新药针对的目标人群比以往来说要小得多。

制定复杂的健康保险方案的管理业也在慢慢发生改变。美国食品与药品监督管理局和保险商们正在寻求一种新的方法来评价诊断技术的优劣以及新疗法的效用。同时,化学家们和生物学家们正在转向翻译研究,即把实验室药物开发与临床开发联系起来的研究,他们正在寻找用来判断药物疗效的生物标记分子。

在健康卫生领域,对个性化用药存在着不同的理解,有人认为这是新的医疗服务的基础,有人认为这只是对持续了一个世纪的旧传统的延续,不过就是使用了一些新一点的技术和数据而已。不过在Mills看来,经过对肿瘤病人长期的解剖学与影像学分类,人们对癌症病人的个性化治疗已经开展了一段时间了。

而且随着我们对人类基因组的不断了解,这种临床实践已经开创了一个新的领域并为此打下了坚实的基础。“我们现在不只是停留在肿瘤的解剖学或结构学研究上,还可以了解肿瘤的发病机制。”Mills说道。他还补充道,在乳腺癌和白血病的治疗中,对肿瘤及病人进行生物学分类是为了更好的针对不同的病人及不同类型的肿瘤采取相应的治疗。在过去二十多年,对于那些雌激素受体阳性的乳腺癌患者,激素疗法是非常有效。

最近,由于有了对HER2受体的研究成果,研究人员开发出了Herceptin。治疗费城染色体阳性(Philadelphia chromosome)慢性髓细胞样白血病的特效新药Gleevec也可以用来治疗其它有某种特定分子突变的疾病。这种偶然的发现明显增加了Gleevec的销售量。

对这些药物的研发模式已经成了目前开发新药的样板程序。Mills说道:“在过去的五年间我们的工作取得了飞跃式的进展,现在,我们已经对人类基因组计划的成果有了一点初步的了解,我们正在开发药物和新的技术来验证我们的想法。”

Mills还强调道,虽然参加临床试验的新药只有不到10%能进入市场,但每一次成功都标志着他们的研究又向前迈进了一步。“虽然我们现在有了新的知识,但我们的工作比起15年前要做得差得多,”他遗憾的说道,因为现在有50%的失败都发生在III期临床试验阶段,这对于新药开发来说是最浪费的事情。不过遗传研究的成果可以帮助我们重新设计临床试验来做一些补救的工作。

“现在的关键是要同时研究生物标记分子和药物,要齐头并进。我们需要从一开始就竭尽全力的去发现一个目标,开发出一种新药并找到最合适的目标患病人群,”Mills还补充道。M. D. Anderson中心在一项长达一年的肺癌药物临床试验中采用了这一思路。这项试验性质的临床试验叫做结合生物标记分子的肺癌根治计划。参与这项试验的受试者是那些传统疗法无效的肺癌患者,他们需要进行好几轮的活检来逐步确定他们需要采取哪种治疗方案。该实验的目的就是在研究肺癌对药物敏感还是抗药的分子机制的同时,为肺癌的临床治疗提供一个以生物标记分子为基础的临床治疗手册。

图片说明:Sninsky

图片来源:Celera“我们现在就好像站在十字路口。我们已经开发出了一大堆有药用价值的东西,但是很明显,我们需要为这些药找到各自的‘对象’,就是药物的适用人群,这件事可是说起来容易做起来难啊,”M. D. Anderson中心胸部肿瘤部门的主任Roy S. Herbst说道,他同时也是BATTLE项目的合伙负责人。用于发现病变组织的诊断技术也变成了一些生物制药公司的研究重点。塞莱拉(Celera)公司在上世纪90年代末引领基因组计划,如今也把研究重点转到为个性化用药开发临床诊断项目上。

他们研发部门的副总裁John Sninsky也同意Mills的看法,那就是这些诊断项目还是来自于传统医疗。其实,他们的工作已经进行了很长一段时间,只是还没有利用到近年来人类基因组测序和转录分析得到的分子信息。现在,他们将结合分子机制的知识,深入研究那些复杂的疾病,例如心血管疾病、阿尔海默氏症、类风湿性关节炎以及癌症。这些疾病看起来都一样,都是全身性疾病,但是当深入了解就会发现,它们表现相同但各自背后的生理学基础却完全不同。研究人员现在可以不再只是鉴别传统疾病分类学中互不相同的疾病间表面上的不同,而可以从深层次的发病分子机制层面来看待这些疾病。

现在,在药物研发过程中需要处理的数据量之大将制药企业推向了包含多个学科的交叉制药工业。化学家和生物学家与肿瘤生物信息学家和计算生物学家之间的合作将成为一种常态,他们先按照疾病的生物学特征开发新药,接下来再针对患者的生物学特征设计临床试验。Sninsky曾在罗氏公司就是领导罗氏分子系统公司的研究工作,早在2001年,他们就使用新的基因组学研究工具来定向开发新药了。

David R. Parkinson曾是诺华公司肿瘤临床研究部门的副总裁,也曾就职于阿目金制药公司(Amgen)和Biogen Idec公司,如今他是Nodality公司的首席执行官,负责开发生物靶向诊断技术。他认为业界现在正在发生根本性的转变。

“悲观主义者认为个性化用药只不过是纸上谈兵,或者至少是不合算的。但人们直到这场革命结束都不会认识到革命其实早就发生了,”Parkinson说道。他从人类基因组的解码中看到了一条全新的研究方向。他说:“恶性肿瘤是什么,我们该如何给他们分类,如何治疗?我认为我们正在改变对恶性肿瘤的看法。”

按照Parkinson的说法,药物研发人员对开发新药已经越来越在行了,但在预测某种药物对哪些类型的恶性肿瘤更具有针对性方面,还做得远远不够。“有一部分药物无效的原因就是我们没有把肿瘤生物学的知识,与它们临床分类学的知识以及目前临床上对病人分类的知识紧密联系起来,”Parkinson说道。个性化用药首先就要从改变目前的这种状况入手。“作为一名药物研发人员,我在过去20年间担任过临床医生、临床研究员,还参与过由政府开展的药物研发项目,并在其中担任负责人。根据我们对肿瘤生物学既有的了解,进行相应的体内或体外试验,从而对那些我们寄予厚望的新药的疗效进行评价。”他说道。“不过大部分试验的结果都是没有很好地为药物找到合适的适用人群。

“要弥补这个缺陷就得更好地进行生物学分析,” Parkinson说道,“原则就是,就特定的新药与其特定患者群、所患的特定肿瘤做更多的生物学研究,只有这样我们才能了解得更清楚。”

Nodality公司已经开发出一项“细胞流”技术(流式细胞技术),该技术在单个细胞的水平对其生化或生理变化进行研究。Parkinson介绍说,该技术是基于斯坦福大学(Stanford University)微生物与免疫学副教授Gary Nolan关于淋巴细胞与恶性肿瘤细胞之间信号网络的研究成果而诞生的。

Nodality公司将一束激光照射到结合有荧光标记抗体的细胞上,该抗体是特异性结合磷酸化蛋白的抗体,而磷酸化蛋白在细胞间信号传导中起到了非常重要的作用。“如果该细胞表达信号传导相关的抗原,那么他就会发光,”Parkinson说道。该技术使我们能发现单个细胞上的磷酸化蛋白,这有助于研究肿瘤细胞是哪一条信号传导通路被激活了。

“在某种程度上来说这就是一种系统生物学的研究方式。例如,你可以用该技术来检测淋巴细胞上磷酸化蛋白的量。你还可以将这些淋巴细胞放在培养皿中用与淋巴细胞增殖有关或与乳腺癌细胞增殖有关的细胞因子或生长因子来培养,看是否会发生变化。”

Parkinson说,Nodality公司计划开发常规检测项目来为个性化用药选择相应的患者。这项工作与个性化用药的许多方面都有关,包括转化性研究(translational research)。这也提出了一个问题那就是新的检测项目将如何管理,谁又将为这些检查付费呢?这就尤其需要企业界与学术界的通力合作来加快这种新型检测项目的开发并使其普及化。

大部分主要的制药企业都已经开始进入到个性化用药的研究当中,它们主要从生物标记分子的应用入手。其中有些企业正在调整研究方案加速研究进程。不过还是有人怀疑,这些长期以来都一直只关注适用于最大多数人群的大型制药企业,这些靠最大多数人群获得巨大销售量的企业是否真的想开发个性化用药?

据M. D. Anderson中心负责试验治疗部门的Garth Powis说,目前个性化用药的光辉前景还不足以打动那些大制药公司。他说:“如果你在关心这件事你会发现,那些大制药公司还不是很确定是否要投入到个性化用药的研发当中来。因为如果你只能治疗10%的肺癌患者,那么对这些大公司来说这不算成功的药物,除非能治疗非常多的患者。”

就与我们预计的一样,大型的制药公司拒绝参与开发个性化用药,虽然他们已经听学术研究人员们说起过无数次个性化用药的好处。阿斯利康公司(AstraZeneca)循证医学部门负责外部事物的Wayne Rosenkrantz这样说道。他同时也说道:“不过我知道我们公司在干什么,我也清楚葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)和基因技术公司(Genentech)在干什么。”Rosenkrantz估计这些大型制药企业会在未来3至5年间进行他们第一轮的基因治疗药物研发工作。“经过这第一轮的开发,以后就会加快步伐赶上来了,”他说。

Rosenkrantz还强调,阿斯利康公司已经在药物研发过程中广泛使用了生物标记分子。他说:“几年以前,我们就已经开始在研发过程中引入生物标记分子,但我们现在发现,如果能更早注意到生物标记分子的作用就好了。”

Rosenkrantz亲眼见证了生物标记分子和其它个性化用药有关的技术给药物研发实验室带来的变化。他说:“我得承认新东西带来的一切变化,这需要我们在开发过程中考虑更多的方面,不再只是关心开发适用于最大多数患者的药物,不再只是关心商业价值。在你考虑开发一个诊断技术的时候,你真的需要重点关注某个特定群体的人群。”基于遗传学的诊断技术要求研发人员关注生物多样性和转化研究技术,Rosenkrantz补充道。

他还说:“只有当你理解了你正在开发药物的分子机制时,你才能从机制入手开始研究。你对人体的奥秘了解得越多,你才会发现更多问题。而这些信息对于开发诊断试剂来说都是非常有价值的。其实这些我们也不是很清楚,大家都在摸索中。”

罗氏公司在为期一年的研发过程中也采用了类似的方案,他们建立了5个各自独立的研究小组和商业小组,分别针对不同的疾病,例如癌症或炎症性疾病。每个小组除了有负责开发药物和商业策划的领导之外,还都配备了一名领导专门负责临床研究与探索性开发(clinical research and exploratory development, CRED)。

“CRED的作用是为了将重点更多地放在验证生物标记分子的作用上,也是为了更多的了解疾病及其发病机制。我们现在在整个研发过程中还在考虑加入个人医疗保健方面的问题。并且想把这一条作为一项必须的流程写进研发规程中,”罗氏公司CRED部门的负责人Andreas Wallnoefer解释道。

“生物标记分子对罗氏公司来说并不新鲜,但我们从没有把它应用到整个研发部门中去,”Wallnoefer强调道。他还说:“我们在药物研发过程中总是只关注药效动力学和药效学指标,但是当我们更多地关注临床资料,更多地使用系统生物学来了解疾病的整体情况后,我们发现我们需要更加富有整体观的思考模式。”

罗氏公司已经决定,今后每一个药物开发项目都要使用生物标记分子。Wallnoefer说道:“这不仅是为了个性化医疗,这还将有助于我们在开发早期阶段作出正确的决策,有助于我们提高药物开发的成功率,因为我们可以发现哪些项目是可能成功的。”同时,他还说,罗氏公司希望能为患者提供疗效更好,副作用更小的药物。

罗氏公司下一步计划与Plexxikon公司合作进行一项更加先进的个性化用药开发项目,该项目是为了开发一种能特异性抑制BRAF激酶突变体的药物,该激酶突变体在多种癌症的信号传导通路中起作用。

James(Andy)Williams是辉瑞制药公司(Pfizer)血管生成分子抑制药物开发部门的负责人,他认为目前个性化用药本身并不是一场革命,只是目前制药界变革当中的一个组成部分而已。他说:“个性化用药是新鲜事物吗?我不这么认为。”

辉瑞制药公司和其他的制药企业一样,采用新技术来开发药物一直是他们的传统,Williams说道。他还强调,比如胆固醇长期以来一直是作为诊断心血管疾病的一项生物标记分子。对其它用于诊断癌症的生物标记分子的研究也已经进行好多年了。

他说:“我们投资进行个性化用药的研究已经持续了很长时间,只不过我们没有用这个名字而已。”

辉瑞制药公司通过与其他单位的合作,已经在药物研发过程中部分的采用了个性化用药的概念。例如,辉瑞制药公司最近宣布他们将与分子诊断公司Source MDx合作,进行一项旨在针对癌症与炎症性疾病的项目,该项目将使用基因组合RNA转录分析的方法在整个血液和循环细胞中鉴定炎症和癌症相关的生物标记。

这些大型制药公司的经理们说,尽管充满了挑战,但在分子水平来更好地理解疾病是一项非常吸引人的工作。但他们同时也指出,来自监管部门的障碍和研发工作究竟能带来多少收益还是一直困扰着他们。

根据Steven I. Gutman的说法,他是FDA仪器与放射卫生中心、体外诊断设备安全性评估办公室的主任,为个性化医疗研发工作制定一个工作框架是广大科研人员的职责,他们的第一项工作就应该是验证这些新药与诊断项目的临床价值。

“有些时候验证这些新药与诊断项目的临床价值真是让人非常头痛,但却是不可或缺的环节。这是一个程度非常不一致的研究领域,有些人做过检测验证有些人没有,” Steven I. Gutman说道。他还强调,在目前的管理中还会出现疏忽,他说:“我不能肯定‘新的科学需要FDA制定新的管理制度’,这是一个经过慎重考虑的建议,新的技术还不是一个能在临床上广泛采用的技术,但那些认为目前的制度已经有了根本改变的人其实从来就没有仔细看过我们在干什么。”

Gutman指出个性化用药同时也受到NIH严密监管。最近,NIH的遗传、健康及社会咨询委员会(Secretary’s Advisory Committee on Genetics, Health & Society at NIH)提交的一份报告指出目前在遗传检测方面还存在漏洞,并号召社会各界来帮助检测、弥补该漏洞。

管理疏忽应该随着科技的进步被弥补,他还幽默地说,该是让科学露一手了。

个性化医疗的保险也是一个大问题。专家们指出,在个性化医疗时代即将到来的前夕,医患关系实际上是最不个性化的。医生是靠他的病人养活的,而不是靠他们对个性化医疗制度的投资次数或结果养活的。IBM就是一家希望靠购买健康保险来改变他们医疗系统的公司。“我们真的对目前的医疗结构不满意,我们可以得到各种医疗服务,但我们不能得到真正有意义的个性化综合医疗服务。我们可以因为患糖尿病而进行一场截肢手术,但我们却不能从医生那得到一些有用的知识来防止被截肢,”Paul Grundy说道,他是IBM健康卫生技术与战略制定部门的负责人。

图片说明:Grundy

图片来源:IBM

Grundy同时也是以病人为中心的初级医疗保健合作组织的负责人,该组织有107名成员,他们分别从公共健康卫生机构以及为基于诊断的预防性医疗和其它个性化医疗提供新型医疗保险支付的主要保险公司获得个人的或公共的健康保障。该协会在全国至少6个地方提供广泛的医疗保健服务。

Kathryn A. Phillip是旧金山加州大学(University of California)健康保健与经济学的教授,他认为这支付系统的统一会导致的保险的困难。去年11月在旧金山的一场由博乐集团(Burrill & Co)主办的会议上,他发言:“个性化医疗的证据在哪里?需要什么样的证据?保险公司怎么看待并对待这些证据?这是报销的关键。保险机构除非看见这项业务的价值,否则是不会主动参与的。”

她提到的问题是由于缺乏临床数据及经济评估造成的,也是由于缺乏足够的信息造成的。需要开发出富含技术的评估体系,风险也必须被分散。她的呼吁实际上也是对NIH的遗传、健康及社会咨询委员会号召社会各界来帮助检测,弥补管理漏洞的一种回应。

公众也并不是只在等待。随着诸如对癌症早期诊断的新闻报道,对用基因预测某种疾病易患率等等报道的增多,公众对个性化用药的了解也越来越多。目前市面上也可以买到自助式的个体遗传检测试剂盒,还有一些公司可以提供常规筛查服务。例如,位于美国加州Redwood Shores的专为消费者提供个人遗传信息服务的Navigenics公司,只需花2500美元在该公司就可以做一个个人遗传检测及咨询了,以后每年只需花250美元就可以享受更进一步的检测。

Navigenics公司的CEO Mari Baker说,公众对遗传技术的兴趣将会不断增长,这种技术进步也会不断降低检测的费用,使其更加普及。遗传信息可以帮助早期发现、治疗疾病,这也会使个性化医疗深入人心。目前,对雇主或其他人滥用私人遗传信息的谴责实在是过头了。

也许,个性化医疗最大的卖点就是节约费用。阿斯利康公司的Rosenkrantz说,这才是刺激保险商们与研究机构和医药行业合作,建立个性化、预防医疗体系的最大动力。

同时,改革者们也在寻找进入主流方向的途径。例如Genomic Health公司已经开发出了一个用于诊断乳腺癌的试剂盒,目前该产品在诊断淋巴结转移阴性、雌激素受体阳性的乳腺癌患者中占据了30%的市场份额,而这种病人占整个乳腺癌患者数的一半。

图片说明:Scott

图片来源:Genomic Health

该公司的CEO Randal W. Scott承认:“开发该产品的确需要花费巨大的人力和物力,但我们的产品符合美国临床肿瘤学会和美国国家癌症网(American Society of Clinical Oncology and National Comprehensive Cancer Network)的临床诊疗手册的规定。所有的赞助者都是合格的,包括美国政府的医疗保险计划和联邦医疗保健计划。”

Genomic Health公司的检测项目Oncotype DX使用的是类似于用RT-PCR检测艾滋病人体内HIV病毒滴度的基因表达技术来检测肿瘤病人的活检标本。该公司也用该技术检测其它的肿瘤包括结肠癌、肺癌和前列腺癌。用于检测结肠癌的产品明年就会开发出来,预计09年上市。

按照Scott的估计,医药业正处在“由技术引领的革命中”。他拿电子时代的摩尔定律相比较,摩尔定律是指计算机芯片上可容纳的晶体管数目,约每隔两年便会增加一倍,性能也将提升一倍。目前,新技术的潜力正在不断的显现出来,而且发展速度越来越快,将对制药业产生巨大的影响。而Scott也非常清楚FDA的重点,那就是不断增强对临床及实验室的管理。

Scott补充道,加强转化性研究也非常重要,他还说:“取得平衡非常重要,能兼顾所有方面的就是好的临床用药。”

原文检索:http://pubs.acs.org/cen/coverstory/86/8606cover.html

小词典:

1.系统生物学(systems biology):系统生物学是在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用,并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为。系统生物学将在基因组序列的基础上完成由生命密码到生命过程的研究,这是一个逐步整合的过程,由生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径、网络、模块,最终完成整个生命活动的路线图。这个过程可能需要一个世纪或更长时间,因此常把系统生物学称为21世纪的生物学。

2.BRAF基因:近年来,BRAF基因在肿瘤中的作用越来越受到重视。BRAF基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶,是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的传导因子,参与调控细胞内多种生物学事件,如细胞生长、分化和凋亡等。1988年,Ikawa等发现该基因能诱导禽原代细胞增殖和NIH3T3细胞的转化,首次将其确定为一种癌基因。2002年,Davies等发现,约66%恶性黑色素瘤和15%的结肠癌中BRAF基因存在体细胞错义突变。BRAF基因位于7q34,长约190kb,转录mRNA长2.5kb,编码783氨基酸的蛋白,相对分子质量为94000~95000。BRAF蛋白由783个氨基酸组成,功能上从N 端到C端为RAS结合区、富半胱氨酸区(Cys)、甘氨酸环(G loop)和激活区。研究表明,在多种人类恶性肿瘤中,如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突变。BRAF突变主要有两种类型:1.11%位于exon11上的甘氨酸环,如G463、G465、G468等的点突变;2.89%的突变发生在exon15上的激活区,其中约92%位于第1799核苷酸上,T突变为A,导致其编码的谷氨酸由缬氨酸取代。此外,仅有不到1%的癌组织同时存在BRAF突变与RAS突变,且在这1%中,BRAF突变几乎均为非V600E突变。以上两种类型的突变均能使BRAF激酶活性及NIH3T3细胞转化能力提高,但以后者更为重要。

http://pubs.acs.org/cen/coverstory/86/8606cover.html

筱玥编译

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