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shRNA表达克隆

3 HIV疫苗

Dec 22, 2008 No Comments

3 HIV疫苗

就在HIV病毒被发现后不久,美国健康与人类服务部(U.S. Department of Health & Human Services)部长Margaret Heckler在一次记者招待会上宣称这一发现将促使预防AIDS疾病疫苗的发明,“我们希望这类疫苗能在两年内进入临床试验”,那时正是1984年的4月。

26年过去了,我们依然没能研制出有效预防HIV的疫苗。2007年,默克公司(Merck)一个非常有希望的已经进入临床试验的疫苗被取消,因为试验过程中发现该疫苗在临床上效果不大,甚至还会对人体造成一定危害;2008年夏天,另一种很有希望的疫苗的临床试验也被搁置,理由则是研制人员认为它的临床效果不会比默克的疫苗好到哪里去。

从1796年英国医生Edward Jenner发现天花疫苗至今,人们已成功研制出多种预防病毒的疫苗,但遗憾的是,HIV疫苗的研制仍然是举步维艰,这就使人不禁问道,究竟是什么因素限制了HIV疫苗研制的成功呢。事实上,许多困难都是由于HIV病毒不同于其它病毒的特性造成的。

 在这些特性当中,最重要的是HIV序列的多样性。由于HIV的逆转录酶保真性差,HIV病毒本身又极易重组,使得HIV的突变能力大大提升。目前发现HIV共有三种不同的大组:M、N和O。其中M组又可细分为9种不同的亚型及大量的重组体。就算是同属HIV-1型的病毒,它们之间也有将近20%的差异。这就意味着一个感染HIV的患者体内会同时存在多种不同序列的HIV病毒,而理想的疫苗要能同时保护人类免受所有病毒亚型的侵染,这本身就是一个极大的挑战。

另外一个阻碍HIV疫苗发展的因素就是HIV能感染人的免疫系统,特别是针对CD4+T淋巴细胞。在感染后的几天内,人体内大量CD4+T细胞被消除,这种现象在包含大量这种细胞的肠道淋巴组织内尤为突出。这些细胞在组织人体有效免疫应答中起重要作用,它们数量的急剧下降会使人们在感染了HIV的一周内免疫系统就受到严重损害。

还有一个因素就是HIV能逃避人体的免疫清除。最明显的例子就是HIV的辅助蛋白Nef能下调主要组织相容性抗原复合体MHC(在被感染细胞内起到T细胞识别的重要作用)的数量,以及包膜蛋白Env能通过各种方式避免抗体的识别。HIV病毒还能通过在被感染的淋巴细胞内把自身遗传物质整合到宿主染色体上,快速建立起潜伏的感染形式。这是最让人头疼的一种病毒特性,因为病毒的这种潜伏形式是没有免疫学活性的,它会以这种状态一直隐匿在宿主细胞中,除非被特殊刺激因子激活,否则将伴随宿主细胞一生,并且不会被任何抗病毒药物发现并清除。

所有这些病毒特性加在一起,使得HIV疫苗的研制万分困难。当然,人们不必因此而灰心丧气。尽管下游的疫苗临床试验阻碍重重、进程缓慢,但上游的疫苗基础研究却正在如火如荼地开展,并且研究人员还提出了众多新型疫苗构建概念。虽然其中一些还只处于概念阶段,但另一些已制成疫苗并通过了I期临床试验。我们应该相信科学,充分应用现有的分子生物学、免疫学、病毒学、结构生物学、化学以及基因组学中的生物学工具,并将它们运用到HIV疫苗的研制中。这条路虽然难走,但全人类对于HIV疫苗的渴求将激励着广大的科研工作者,使他们以更大的热情投入到疫苗的研发当中去。 

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