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1 JAK-STAT信号通路

Feb 16, 2009 1 Comment

1 JAK-STAT信号通路

1) JAK与STAT蛋白

JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比,这条信号通路的传递过程相对简单,它主要由三个成分组成,即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。

(1) 酪氨酸激酶相关受体(tyrosine kinase associated receptor)

许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号,这包括白介素27(IL-27)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性,但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后,通过与之相结合的JAK的活化,来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。

(2) 酪氨酸激酶JAK(Janus kinase)

很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体,它们统称为酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase, RTK),而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写,Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶,是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体,又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员:JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH),其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域(如图4)。

 

(3) 转录因子STAT(signal transducer and activator of transcription)

STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义,STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员,即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段:N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中,序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域,它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。

2) JAK-STAT信号通路

与其它信号通路相比,JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下:细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化,这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰,继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”(docking site),同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后,激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰,活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合,调控基因的转录(如图5)。值得一提的是,一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程,一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶,但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6,而IL-12却特异性激活STAT4。 

3) JAK-STAT信号通路与白血病

JAK-STAT信号通路功能广泛,目前许多研究都集中于免疫反应与免疫调控。结合最新一期《癌细胞》(Cancer Cell)杂志刊登有关STAT5信号与白血病JMML的关系,下面我们将着重介绍JAK-STAT信号通路与白血病的发病机制。

白血病是造血组织的恶性疾病,又称“血癌”,是我国最常见的恶性肿瘤之一。该病居年轻人所患恶性疾病中的首位。与正常的造血细胞相比,白血病细胞表现出截然相反的生物学特性。正常造血细胞在细胞因子的作用下不断分化成熟,而白血病细胞则表现为分化过程受阻,进而无限制地增殖,这提示细胞内信号通路的异常在白血病形成中起着重要的作用。很多研究成果都表明,JAK-STAT通路的异常激活在白血病的病理机制中占据着重要的地位。

在白血病细胞中普遍存在着JAK-STAT信号通路的持续激活,因此,STAT蛋白也就成为重点检测的指标之一。STAT分子的过量表达往往出现在很多恶性增殖性疾病中,而造血系统的肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)中STAT家族被活化的种类最多,例如STAT1、STAT3和STAT5就是白血病中最常见的持续激活的信号蛋白。不同类型的白血病细胞可以表现为一种或多种STAT蛋白的异常激活,例如在淋巴细胞白血病和单核粒细胞白血病中,常见的是STAT5的持续激活;而骨髓系白血病细胞则以STAT3持续激活为主。

激酶JAK对整个信号通路激活起着关键作用。迄今,我们已经在人体白血病细胞中发现了很多JAK基因的点突变,其中的一些点突变造成激酶JAK持续激活STAT蛋白。最典型的例子就是JAK2 V617F突变(蛋白JAK2第617位的缬氨酸突变成苯丙氨酸)造成JAK-STAT信号通路的异常激活。曾有一份针对白血病患者的统计结果显示,222例AML(acute myeloid leukemia,急性骨髓系白血病)患者中有4例出现JAK2 V617F突变,其中3例有MPD(myeloproliferative disorders,骨髓增生综合症)病史。另外,116例CML(chronic myeloid leukemia,慢性骨髓系白血病)患者中有9例出现JAK2 V617F突变。此外,JAK蛋白的其它突变形式也与很多白血病类型紧密相关(表2)。

4) 结语与展望

尽管大量证据显示JAK-STAT信号通路的持续激活与白血病之间有着密切的关系,但白血病的产生是多个基因异常的结果,发病过程也涉及多个步骤。因此,我们需要进一步研究以探究JAK-STAT信号与白血病形成中的详细机制。另外,既然白血病的发生与JAK-STAT的活化联系密切,那么JAK和STAT等蛋白很可能是治疗白血病最好的药物靶点,针对这些蛋白设计特异性抑制剂无疑会为白血病的治疗带来新的希望。

原文检索:

Constantinescu SN, Girardot M, Pecquet C. Mining for JAK-STAT mutations in cancer. Trends Biochem Sci. 2008 Mar; 33(3):122-31.

Li WX. Canonical and non-canonical JAK-STAT signaling. Trends Cell Biol. 2008 Nov; 18(11):545-51.

Kalaitzidis D, Gilliland DG. Going with the flow: JAK-STAT signaling in JMML. Cancer Cell. 2008 Oct 7; 14(4): 279-280

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One Response to “1 JAK-STAT信号通路”

  1. 别惹蚂蚁 says:

    挺好

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