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6 BMP信号与结肠癌

Feb 16, 2009 No Comments

6 BMP信号与结肠癌

1) BMP信号通路

BMP(骨形态发生蛋白,bone morphogenetic protein)是TGF-β(转化生长因子,transforming growth factor-β)超家族中的重要成员。它通过调节一系列下游基因的活性,控制着诸如中胚层形成、神经系统分化、牙齿和骨骼发育以及癌症发生等许多重要的生物学过程。BMP信号的传递主要通过配体BMP与细胞膜上的丝氨酸/苏氨酸激酶受体(BMP receptor, BMPR)特异性结合,形成配体受体二元复合物。同时,Ⅱ型受体(BMPR2)能够活化I型受体(BMPR1),并进一步将信号传递给细胞内的Smad分子。在BMP和TGF-β信号由细胞膜传递至细胞核的过程中,Smad蛋白起到了关键性的作用。活化的I型受体(BMPR1)进一步磷酸化Smad蛋白(Smad1、Smad5和Smad8),促使Smad分子从细胞膜受体上脱离下来,并在胞质内结合Smad4分子(common Smad,Co-Smad)后进入细胞核。在细胞核内,Smad多元复合物在其它DNA结合蛋白的参与下作用于特异的靶基因,调控靶基因的转录(如图13)。

2) 结肠中的BMP信号

结肠(colon)是大肠的主要部分,它的解剖结构由内向外依次为粘膜层及粘膜下层、肌层及外膜。粘膜和部分粘膜下层向肠腔内的突起为半环形皱襞的断面,凹陷处即称为结肠隐窝(colonic crypt)。结肠隐窝处的细胞类型依次为单层柱状上皮细胞、干细胞、肌成纤维细胞(myofibroblast)和粘膜肌(muscularis mucosae)(如图14)。结肠中的干细胞位于隐窝底部,不断分裂增殖后形成的子细胞边分化边向内移动,当到达肠腔表面时就分化成为成熟的肠上皮细胞。许多研究证据显示,多种BMP信号通路中的关键蛋白都在结肠隐窝的细胞中表达。例如,位于结肠粘膜层的柱状上皮细胞表达BMP蛋白和BMP受体。同时通过免疫组化方法可以在这些细胞中检测到Smad1、Smad5和Smad8蛋白的磷酸化形式,这表明在分化成熟的柱状上皮细胞中,BMP信号是被激活的。而肌成纤维细胞和结肠干细胞则通过表达BMP信号的拮抗分子Noggin来抑制这些细胞内的BMP信号(如图14),这些结果提示BMP信号可能促进成熟的结肠上皮细胞走向凋亡。

3) 结肠癌与BMP信号

结肠癌是一种高发病率的恶性肿瘤,在工业化国家里,它是仅次于肺癌的第二大杀手。据美国国立癌症研究院估计,2008年全美新增结肠癌约11万例,死亡约5万人。健康成年人体肠道每天大约有1×1010个细胞更新,是人体细胞更新最快的器官。这个更新速度甚至远远超过了肿瘤组织,这反映肠道具有非常卓越和精细的细胞增殖与分化的调控机制,但这种无与伦比的更新速率如同一把“双刃剑”,一方面可以迅速地更新和修复肠粘膜细胞,另一方面却大大增加了肠道细胞因增殖失控而癌变的可能性。近些年来,人们从基因水平、转录水平、蛋白质水平以及细胞信号通路等方面对肿瘤进行了大量的研究,肿瘤的发病机制逐渐被阐明。从分子遗传机制角度看,结肠癌可能是目前研究最为透彻的肿瘤之一。

最初发现BMP分子是因为这类蛋白能诱导异位的软骨和骨的形成,但目前由于其在大多数肿瘤,特别是结肠癌中的异常表达而成为研究的新热点。早在十多年前,人们发现结肠癌病例中常有Smad4基因的缺失,不过当时这被认为是结肠癌的发生与TGF-β信号相关,而不是BMP信号。幼年性息肉综合症(juvenile polyposis syndrome, JPS)是一种常染色体显性遗传病,多见于儿童和青少年。患者的结肠部位通常有50-200个息肉,息肉被大量的基质包围,呈现慢性炎症状态,沿着整个肠管线性分布。JPS 患者很高的结肠癌患病风险,其家族成员中得结肠癌的可能性约为9%-50%,患胃癌和胰腺癌也有报道。目前超过50%的JPS病例中发现Smad4BMPR1A基因发生缺失和错义突变,导致BMP信号传递受阻。这就说明BMP信号通路在肠道上皮细胞的增殖平衡中起着关键的调节作用,而BMP信号过低或失活是JPS病发的缘由。目前,通过检测细胞内Smad蛋白的磷酸化水平,发现约70%的结肠癌病例中BMP信号是失活和降低的,这就为肿瘤特别是结肠癌的临床诊断提供了重要的指标。

4) 结语

尽管BMP信号通路在动物胚胎发育、组织分化和细胞增殖更新中发挥关键作用,但有关BMP信号在结肠癌的成癌机制中扮演的角色还有待阐明。Schwarte等人利用裸鼠作为动物模型,在结肠癌和胰腺癌细胞中过量表达Smad4能够有效降低血管内皮生长因子的表达,进而减少肿瘤组织周围血管的生成,起到抑制肿瘤生长的效果。因此,通过Smad4和BMP信号通路中的其它分子来调控肿瘤血管生成可以作为抑制肿瘤的一种新方法。深入研究肠道上皮系统的分子生理机制可能为肠道疾病治疗提供一个新的思路。

原文检索:

Hardwick JC, Kodach LL, Offerhaus GJ, van den Brink GR. Bone morphogenetic protein  ignaling in colorectal cancer. Nature Reviews Cancer. 2008 Oct; 8(10): 806-812.

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