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如何战胜痴呆症?

Nov 14, 2016 No Comments

如何战胜痴呆症?

 

如果想解决卫生医疗系统成本高涨的危机,我们需要想办法战胜痴呆症。

美国政界很少能达成一致。但在2007年,经过3年研究老年人护理的成本,民主党和共和党难得地达成了一致:老年痴呆是卫生医疗系统成本高涨的主要原因。

2007年,全球被诊断有老年痴呆的人不到3000万,但很明显,这些年这个数字猛涨。目前的预测表明,到2050年,全球老年痴呆患者可能达到超过1.3亿。届时,美国医疗系统每年花在阿兹海默症等疾病的费用会超过1万亿美金。据前美国众议院议长Gingrich回忆,当他们看到研究结果时,他们面面相觑。他们知道,如果不战胜老年痴呆症,整个卫生医疗系统都会被拖垮。

Gingrich现在仍然能感觉到当时的那种紧迫感。人们对相关研究的资金支持远远跟不上问题扩大的速度。治疗靶标聊聊无几,学界对阿兹海默症的了解也非常浅。目前超过200个阿尔茨海默病治疗的临床试验已经终止,因为治疗无效。在几种可用的治疗中,没有一种能暂停疾病进程。对此,Gingrich指出,他们面临着的是一场海啸,并正在尝试用一桶水来应对它。

这个信息开始在全世界传播,这给临床医生和科学家带来希望。专家表示,只要做到3件事就可以解决这个问题:有更多的钱可用于研究、有更好的诊断和药物,以及一场胜利——无论多小的胜利,都能鼓舞士气。

梅奥诊所(Mayo Clinic)的神经病学家Ronald Petersen指出,我们真正需要的是一次成功。经过这么多的失败,一场临床胜利“将激发人们的兴趣,告诉人们这不是一场必输之战。

 

成本计算

老年痴呆是高收入国家人们死亡的第五大原因之一,但它是最昂贵的疾病——患者需要接受持续多年的、昂贵的护理。然而,与许多其它疾病相比,老年痴呆的研究资金相对匮乏。例如,美国国立卫生研究院(NIH)2015年对老年痴呆的年度资助只有约7亿美元,而心血管疾病的资金约为20亿美元,癌症的资金则超过50亿美元。 

有一个问题显而易见。会哭的孩子有奶吃,也就是说,其它疾病,最典型的如乳腺癌和艾滋病患者会通过多种呼吁活动,争取到专项研究基金。但是,正如非营利组织 UsAgainstAlzheimer组织的主席和联合创始人George Vradenburg指出,但阿兹海默症病人都是很安静的,不会走上街头为自己争取这些权益。

Vradenburg继续表示,对此,最大的原因是“老年痴呆的病人选择隐藏起来”。老年痴呆主要影响老年人,并且经常被误解为是正常的老化现象。这个病让病人和家人觉得不光彩。此外,病人需要大量细致的照顾,家属会非常疲累。很少病人和家属会选择站出来,呼吁政府支持相关研究。

幸运的是,过去五年关于老年痴呆的社会和政治意识有所增加。华盛顿老龄化研究联盟(Alliance for Aging Research)的首席执行官Susan Peschin指出,很多机构开始展开合作,这具有非常重要的意义。除了Peschin的这个研究联盟,美国境内还有50多个研究阿尔茨海默病疗法的非营利组织。

目前老年痴呆相关的政府投资也大大增加。法国首先采取行动,于2008年启动了为期5年的国家级阿兹海默病计划,并投入2亿欧元(2.2亿美元)。 2009年,德国神经退行性疾病中心(German Centre for Neurodegenerative Diseases)成立,年度预算为6,600万欧元。英国在痴呆研究方面的支出在2010年至2015年期间翻了一番,达到6600万英镑(8200万美元)。欧盟通过创新药物倡议(Innovative Medicines Initiative)和联合规划(Joint Programming),每年为老年痴呆的研究投入数千万欧元的资金。澳大利亚正在进行一项为期5年,投入为2亿澳元(1.5亿美元)的老年痴呆研究基金项目,目前已完成一半。

法国里尔大学医学院(University Hospital of Lille)的神经学家和遗传学家Philippe Amouyel表示,这是一个全球性的挑战,没有一个国家能够独立解决这个问题。然而,美国是迄今为止最大的支持者,这有赖于Gingrich和Kerrey的努力。NIH的阿兹海默症和其它痴呆症的年度预算在过去一年中猛增至约10亿美元,并且NIH计划在接下来的几年内把这一数字增加到两倍——即使在美国政治局势不佳的情况下。Kerrey指出,阿兹海默氏症才不管你是哪个政党的。

联邦咨询委员会的主席Petersen表示,委员会在2012年提出的20亿美元是“合理的数字”。他补充说,现在研究者们需要担心的只是,拿到这笔钱之后该做什么。

答案可能在很大程度上取决于Lilly公司开发的名为solanezumab的药物的命运。这种基于抗体的药物作用机制是清除β-淀粉样蛋白,阿兹海默症患者脑内这些蛋白会形成粘性斑块。到今年年底,Lilly公司预计公布一项规模为2100人的临床试验结果。该试验检测的是该药物是否可以延缓轻度阿兹海默症患者的认知衰退。早期试验中,该药物对轻度阿兹海默症患者有明显的认知益处,但是在测试的最后阶段,这种益处可能消失——几乎所有其它有潜力的化合物都经历了这样的悲剧。

没人期待能治愈阿兹海默症。如果solanezumab确实能延迟大脑退化,最理想的结果也不过是把患者的认知测试结果提升30-40%。但即使这样的微小改进也值得庆祝,因为至少向制药行业和科学家证明了老年痴呆的改善是可行的。相反,如果solanezumab也遭遇滑铁卢,这将会对阿兹海默症领域的研究造成重大打击。

伦敦大学学院(University College London)的神经发生学家John Hardy 表示,solanezumab就像是道路的分叉口,非常重要。它的重要性不在于本身和Lilly公司。

 

阿兹海默症危机(01)

 

 

科学层面上,solanezumab的成功可以为有争议的淀粉样蛋白假说提供支持。该假说认为,β-淀粉样蛋白在大脑中的积累是阿兹海默症的触发因素之一。之前的淀粉样蛋白清除剂导致许多人得出结论,斑块形成是疾病的结果,而不是其原因。但那些支持淀粉样蛋白假说的研究者认为,药物给予的时间太晚,或者因为部分受试者并没有淀粉样蛋白的积累——可能部分患者是其它类型的痴呆症。

在最新的solanezumab试验中,Lilly公司寻找轻度认知损伤的参与者,并使用脑扫描和脊髓液分析来证实其脑中存在β-淀粉样蛋白。另一家公司Biogen在其靶向淀粉样蛋白药物aducanumab的临床试验中采用了相同的方法来筛选参与者。今年早些时候,一项165人的研究的早期数据显示Biogen的aducanumab成功地清除了β-淀粉样蛋白,并且延缓了认知衰退。

如果后续试验也支持这一结论,“这至少告诉我们,β-淀粉样蛋白在级联中处在比较上游的位置,值得作为药物治疗的靶标,”瑞士日内瓦大学(University of Geneva)临床神经科学家、参与了aducanumab临床试验的Giovanni Frisoni这样说。

 

要战胜,先延缓

虽然β-淀粉样蛋白假说的争论仍在继续,但科学家们和制药行业对于在早期进行药物干预,清除淀粉样蛋白质的兴趣却日益浓厚。布里格姆妇女医院(Brigham and Women’s Hospital) 的神经科医生Reisa Sperling担心,哪怕轻度痴呆也是不可挽回的脑细胞死亡的表征。她指出,你可以从大脑中清除所有的淀粉样蛋白,或阻止淀粉样蛋白进一步积累,但你却无法让神经元再生。

这就是她领导无症状阿兹海默症抗淀粉样蛋白治疗计划(Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s,或叫A4计划)的原因。该计划投入1.4亿美元,对照组为安慰剂的solanezumab研究,旨在治疗存在淀粉样蛋白聚集、但没有明显认知减退迹象的患者。A4不是她参加的唯一试验计划。今年3月,她和南加州大学(University of Southern California)阿兹海默症治疗研究所(Alzheimer’s Therapeutic Research Institute)的神经学家Paul Aisen启动了一项临床试验。该试验包含1650名无症状的患者,这些患者具有β淀粉样蛋白积累的早期征兆。该项临床试验的药物来自Johnson & Johnson公司。这种药物能阻断β-分泌酶——一种负责产生β-淀粉样蛋白的酶。

这些干预被称为二级预防,因为它们针对已经开始形成淀粉样斑块的患者。 Sperling和Aisen也计划测试所谓的一级预防。今年8月,他们收到NIH资金,开始治疗大脑内β-淀粉样蛋白水平正常,没有认知衰退迹象,但阿兹海默症的高风险(根据年龄和遗传背景)的人。

华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)神经病学家、显性遗传性阿尔茨海默病网络的研究者David Holtzman指出,他们能做的就是延迟疾病的发病,给那些基因缺陷、容易在相对年轻的年纪就患上阿兹海默症的人使用solanezumab或另一种抗β-淀粉样蛋白治疗。

二级预防最终可能意味着需要筛查每个中年及以上的个体是否存在淀粉样蛋白聚集的迹象。尽管目前的测试方法要么十分昂贵(3000美元的脑部扫描),要么是侵入性检查(脊髓敲击)。布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)神经病学家Dennis Selkoe指出,研究人员已经找出了十几种可能的、基于血液的生物标志物,但没有一个符合预期。

然而,廉价且容易的β-淀粉样蛋白诊断测试最终可能被证明是不必要的。Sperling指出,一些人建议给任何有心脏病风险的人提供降胆固醇药物。类似地,临床医生可能给很多可能患阿兹海默症的人(包括那些没有淀粉样蛋白聚集迹象的人)服用β-淀粉样蛋白清除剂来预防老年痴呆。

 

多靶标

正如胆固醇不是心脏病的唯一原因一样,β-淀粉样蛋白也不是阿兹海默病的唯一驱动因子,还有tau,一种存在于大多数阿兹海默症患者大脑中引起神经原纤维缠结的蛋白。几家制药公司靶向tau蛋白,但很少大型药物企业针对其它类型靶标的药物候选者。对此,行业顾问和前历来行政人员Bernard Munos指出,大药企喜欢追求相对简单的目标,不愿意离开舒适区。

这是一个问题,纽约市阿兹海默症药物发现基金会(Alzheimer’s Drug Discovery Foundation)首席科学官Howard Fillit表示,我们需要增加阿兹海默症靶标的多样性。

在淀粉样蛋白和tau蛋白之后,研究人员关注的唯一目标是神经炎症——即麻省总医院(Massachusetts General Hospital)神经发生学家Rudy Tanzi所说阿兹海默症的“第三条腿”。

他把阿兹海默症比作大脑中的野火。斑块和神经元缠结是最初的火种,但伴随而来的神经炎症是火上浇油的油。Tanzi指出,一旦火焰肆虐,单单灭掉火种是不够的。

这可以解释为什么重度老年痴呆患者使用淀粉样蛋白清除剂无效。对于这些个体,或许减少脑免疫细胞——小胶质细胞的炎症活性能有帮助。药物研究人员现在关注两个基因——CD33TREM2——这两个基因参与小胶质细胞功能。但是,Tanzi指出,还有另外几十个基因值得注意。这些基因都没有人研究,但万一有个基因可能引发新的疗法呢?

 

替代途径

许多阿兹海默症专家强调需要开发更低成本的、不需要药物研发的干预手段。例如,澳大利亚新南威尔士大学(University of New South Wales)老年精神病学家Henry Brodaty正在测试一种网络培训工具。该工具关注饮食、锻炼、认知训练和情绪训练。他们认为,这些因素能延迟老年痴呆的发生。Brodaty等人指出,他们知道,世界上三分之二的老年痴呆都发生在发展中国家。他认为,生活方式干预可能比昂贵的药物更易推广。

研究人员还需要研究阿兹海默症以外的其它痴呆症。向脑供血的血管损伤导致的痴呆被称为血管性痴呆。另一种α-突触核蛋白形成蛋白质团块会导致帕金森病,也称为路易体痴呆。 tau沉积物导致神经细胞死亡,进而造成额颞叶痴呆。此外还有很多毁灭性的、严重神经退行性疾病。

伦敦大学学院(University College London)的神经学家Nick Fox指出,我们不应该忽视其它痴呆病。多种类型的痴呆发病机制非常类似。治疗一种疾病可以帮助攻克另一种疾病。

但也许目前药物开发的最大障碍是后勤而非科学,临床试验痴呆症需要多年才能完成,因为研究者需要努力招募足够数量的研究参与者。约翰·霍普金斯阿尔茨海默病研究中心(Johns Hopkins Alzheimer’s Disease Research Center)主任Marilyn Albert表示,我们需要更快地得到答案。

对此,其中一个解决方案就是试验准备登记表。通过招募有兴趣参加研究的人,在实际开发出药物之前,在新药物出来之后,尽快开始试验。Aisen指出,如果想战胜痴呆症,我们需要提前登记。

1600人COMPASS-ND志愿者招募项目得到加拿大老化神经退行性疾病财团(Canadian Consortium on Neurodegeneration in Aging)的资金资助。蒙特利尔麦吉尔大学(McGill University)神经学家Serge Gauthier指出,招募受试者非常困难。但他补充说,约三分之一的人来到神经疾病诊所,都只是主观认知损伤——他们可能会忘记名字或遭受其它“老年危机”,但他们不符合痴呆的临床定义。

Gauthier表示,这些人非常适用于准备登记:他们是高风险人群,并且对自身健康非常关注。 Gauthier希望找到更多这样的病人。他自己也符合登记条件,所以他加入了脑健康登记表(Brain Health Registry)项目。该登记表迄今已有超过40,000名参与者,由加利福尼亚大学(University of California)旧金山的研究人员主导。Gauthier定期进行认知测试,并且一旦出现潜在的诊断工具,他就可能被要求进行更多的测试。他指出,这是一件有趣的事情。

自愿或不自愿,人们将需要面对痴呆症,因为在短短几十年内,几乎每个人都会有一个朋友或亲人罹患痴呆病。芝加哥阿兹海默症学会(Alzheimer’s Association)首席公众政策官Robert Egge指出,这个事实很吓人,所以大家应该行动起来。

Egge还表示,他们知道该做什么。但问题是,在灾难来临前准备好,还是灾难来临后再行动?

 

原文检索:
Elie Dolgin. (2016) How to defeat dementia. Nature, 359 (1038): 156-158.

张洁/编译

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