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白血病基因风险谱

Dec 19, 2016 No Comments

我们可以通过简单的基因风险谱来确定复杂的疾病吗?近期研究者们发现,急性骨髓性白血病的基因表达谱不仅可以预测急性白血病,还可以用于预测预后。

最近多伦多大学(University of Toronto)的Ng 等人在《自然》(Nature)上发表的论文指出,包含17个基因标签的基因风险谱可用于提高急性白血病预后的预测。最初,他们筛选出致病和非致病的白血病干细胞(肿瘤中具有自我更新能力,并产生异质性肿瘤的细胞),随后通过基因测序,他们鉴定出致病干细胞特有的基因表达谱,并将其作为风险评分系统的基础。这项工作表明,可以使用基因表达谱来预测复杂疾病的预后。

急性骨髓性白血病(acute myeloid leukaemia, AML)的特征是存在大范围的染色体和分子异常。这意味着不同亚型的AML患者预后差异很大。临床上医生把不同亚型的患者分成不同的风险组,从而确定初始化疗(诱导治疗)后使用哪种巩固治疗。例如,最大风险组的患者的一种治疗方案是接受干细胞移植。但干细胞移植经常会造成致命的副作用,所以不到万不得已,临床医生不会推荐病人进行干细胞移植。鉴于此,改进风险评估是必要的,因为这样不仅能帮助病人选择巩固治疗方案,还能帮助他们选择初始治疗(未来会有更多种初始治疗)方案。

基因表达谱对提高风险评估有着非常重要的作用。Ng等人选择的方法依赖于鉴别肿瘤干细胞特殊的基因表达谱,这对于其它肿瘤的预后预测也有重要借鉴意义。在正常组织中,干细胞具有干性,因此可以维持自我更新——维持正常而长期的细胞分化。在造血系统中,正常的造血干细胞(haematopoietic stem cell, HSC)能分化成循环血细胞和骨髓细胞。HSC细胞表面表达CD34蛋白,但不表达CD38蛋白,因此被称为CD34+CD38-免疫表型。白血病干细胞(leukaemic stem cell, LSC)与HSC的干细胞性质类似,但是细胞表面蛋白表达谱不同:有些是CD34+CD38-(其可能源自HSC),但也有CD34+CD38+、CD34-CD38+或CD34-CD38-免疫表型。已有动物模型显示,这些不同的CD34/CD38亚群干细胞的致病能力不同。

Ng等人经过一系列辛苦的工作后,把来自78个AML患者的227个AML干细胞根据CD34/CD38分型的不同进行分离,然后注射到小鼠中(图1)。他们证实,不同细胞表型的LSC致病能力不同:部分类型LSC能造成白血病,但部分LSC不能。然后,他们在不考虑细胞的CD34 / CD38免疫表型的情况下,将导致白血病的原始细胞与不致病的原始细胞进行基因表达谱对比。最后,他们发现了那些与形成白血病直接相关的基因表达谱。

 

白血病基因风险谱图1 17个基因预测急性白血病。Ng 等人从急性骨髓性白血病(AML)患者体内取得细胞样品,并根据细胞表面的CD34和CD38蛋白的表达将它们分成几部分。研究人员将各部分细胞移植到小鼠中,随后鉴定哪些细胞可以引起白血病。接着,他们比较致病细胞与非致病细胞的基因表达谱,从而鉴定与肿瘤形成相关的候选基因。紧接着他们利用之前临床试验中收集的495名患者数据,进行统计分析,最后鉴定出与白血病发生相关的17个基因。根据这17个基因表达的加权和,他们就可以可靠地评估患者的预后。

 

通过对比致病干细胞和非致病干细胞的基因表达谱,Ng等人首先确定了104个表达水平相差至少两倍的基因。然后,他们分析了在一项包含495名AML患者的临床研究中获得的大量基因表达数据,结果发现该数据集中包含了筛选出的104个基因中的89个。该临床研究并未对细胞进行分组,但却表现出了类似于Ng等人发现的基因表达谱差异。

接下来,Ng等人使用统计学方法将89个基因的基因表达谱与临床结果相关联,鉴定出致病干细胞中高表达的43个基因。最后,他们把这个基因子集简化成一个包含17个基因的标签集合,这些基因的高表达与患者的不良预后呈正相关。Ng等人在其它临床试验数据库里也证实了这一发现——与其它评分系统相比,这一基于17个基因的评分系统(称为LSC17)能更好地预测预后。事实上,Ng等人发现,以前报道的AML基因特征在其它临床试验数据库接受验证时,并不能作为独立的预后指标。

Ng等人还发现,与AML干性相关的基因表达模式与用于评估患者风险的染色体和分子异常指标相独立,表明在表征疾病风险上,干性比其它风险因素更全面。最后,Ng等人开发了一种测定法——LSC17,它可以快速检测基因表达数据,然后快速(24-48小时)做出预后预测。

正如Ng等人指出的,在验证LSC17是否能独立于突变信息,单独作为预后预测指标时,分析从临床试验中得到的大数据,并且对比分析LSC17以及突变的相关信息非常重要。同时,必须评估LSC17评分的临床益处,因为预后值并不总是会带来较好的临床结果。此外,具有与白血病干细胞相似遗传构成的白血病细胞亚群可能侥幸熬过了治疗,并且增殖,最后引起复发(在一些情况下,这些存活的细胞可能获得额外的突变,最后导致癌症复发)。Ng等人的LSC17基因表达谱是否能表征这类细胞亚群,并预测复发率还有待时间去证明。

诊断时对预后的预测并不完全可靠,因为预后受到诸多因素影响。一旦开始治疗,治疗依从性、用于减轻副作用的药物剂量的改变,以及个体血浆药物浓度的差异等因素都会影响预后。引入治疗后评估,例如微小残留病灶等能更好地预测AML复发的风险。更精细的风险评价系统应当包括:诊断时评估细胞特征;治疗期间评估非细胞、患者特异性的因素;治疗后评估残留细胞的数量和性质,以及免疫学参数的变化。这有助于更个性化地选择初始治疗和巩固治疗。Ng等人的研究推动了这种评价系统,尤其是诊断阶段的评价系统的发展。
       


原文检索:
Gerrit J. Schuurhuis. (2016) Cancer: A gene-expression profile for leukaemia. Nature, 540 (1038): 346-348.
张洁/编译

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