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基因组学如何帮助提升非洲卫生系统?

Apr 24, 2017 No Comments

基因组学如何帮助提升非洲卫生系统1.1

 

新投资有望推动精准医学和精准卫生系统的落实,但专家们争论的焦点是首先应该完成哪些工作。

自公共卫生灾难发生后,津巴布韦政府才认识到精准医疗的力量。2015年,津巴布韦的抗艾滋病药由标准的三药鸡尾酒疗法,换成单药丸(依法韦仑)联合疗法。新疗法更便宜,患者每天服药也更方便。此前,世界卫生组织建议将抗病毒药物依法韦仑作为公共卫生计划的一线治疗方案。津巴布韦政府采取了这一建议,于是成千上万的津巴布韦公民开始服用这种药物,但很快就有大量病人由于强烈副作用而停止服用该药物。

非洲哈马雷生物医学科学与技术研究所(African Institute of Biomedical Science and Technology)遗传学家和创会理事Collen Masimirembwa对此毫不意外。2007年,他的研究表明,许多津巴布韦人携带一种基因突变,这种突变会减慢身体分解依法韦仑的能力。如果那些携带两个拷贝突变(大约20%的人口)的人服用依法韦仑,那么药物就会在血液中积累,导致幻觉、抑郁和自杀倾向。他曾经试图将此信息传达给津巴布韦政府,但是由于当时依法韦仑并不是该国艾滋病项目的主要疗法,所以卫生部门忽视了他的警告。

Masimirembwa继续发表他的研究,但是当局一再忽略他的警告,直到灾难发生。Masimirembwa指出,如果津巴布韦政府听从了他的意见,就可以避免很多混乱情况的发生。依法韦仑并不是坏药,只是它在非洲的应用需要被改进。

Masimirembwa的研究实属少数。尽管世界各地的科学家一直在根据环境、生活方式和个体患者的基因来调整诊断和治疗,同时改善医疗卫生系统,但很少有研究人员在非洲采取了这种精准的医学方法。

值得庆幸的是,目前这种现状正在转变。过去五年来,国际研究资助组织已经投资了超过1亿美元来推动非洲人口遗传研究项目的发展。这些研究可能有助于改进非洲人以及近代欧洲和美洲的非洲后裔(这部分人更易患病,这种情况往往归因于社会经济问题,但有些科学家认为也可能有遗传根源)的治疗方法。

虽然很少有人质疑非洲基因组学的重要性,但是研究非洲基因组学是否能转化成更好的医疗护理则是个大问题。在全球范围内,精准医学并没有真正提高卫生系统,即使在花费大量资金用于卫生系统的国家也是如此。有人认为,与其花钱对非洲人口进行基因组研究,不如将这些钱直接用于改善非洲大陆的基本医疗保健。

许多非洲科学家对此非常不满。他们感到非常沮丧,因为非洲在从健康到人类起源——这一领域特别受益于非洲基因组数据,他们希望非洲人从工作中获益——等各项研究上都落后于其他国家。对于Masimirembwa等人来说,投资在非洲基因组学的这笔钱,将会为遗传数据的收集和使用提供机会。Masimirembwa表示,除非大本营建在非洲,否则非洲研究者不会有机会参与到基因组学这种前沿研究中。

 

大规模精准医学

一个很大的问题是,精准医学的成本非常高。在非洲这种大部分人都在贫困线上挣扎的地区来说,为患者量身定制治疗方法未免过于奢侈。

现在“精准公共卫生”的概念非常流行。精准公共卫生是指基于人口整体和群体,而非个体来做出医疗决策。精准公共卫生基于大多数人口的基因组信息为一般治疗方案提供信息。例如,一个国家可能会调整其基本药物清单,避免可能会对该地区人民引起副作用的药物。

事实上,某地区人群对某种药物过敏的情况时常发生。2016年,博茨瓦纳——一个中等收入国家——停止使用含有依法韦仑的三合一药物,转而选择了一种更新、更好和更昂贵的药物,即度鲁特韦。在博茨瓦纳,依法韦仑的副作用非常普遍——大约有13.5%的人有双拷贝基因突变。2015年,埃塞俄比亚禁止使用止痛药可待因,因为该国很大一部分人携带了一种基因突变体,该突变体导致药物迅速转化为吗啡,起呼吸问题,甚至死亡。

精准公共卫生对于那些急于对公共卫生产生重大影响的技术资助组织有很大的吸引力。例如去年10月,比尔·梅琳达·盖茨基金会(Bill & Melinda Gates Foundation)和加速非洲科学卓越联盟(Alliance for Accelerating Excellence in Science in Africa, AESA)——一个位于肯尼亚内罗毕的资金平台——在埃塞俄比亚首都亚的斯亚贝巴举行了精准公共卫生首脑会议。欧盟委员会正在起草精准公共卫生计划。由全球资助者和非洲组织支持的AESA也计划资助精准公共卫生。

但为了实现这一愿景,我们需要对非洲基因组进行大量研究。迄今为止,大多数基因组研究都集中在有欧洲血统的白人身上。去年发表在《自然》(Nature)杂志上的荟萃分析显示,只有3%的全球基因组关联研究——将遗传性状与健康、疾病或耐药性模式联系起来的研究——是针对非洲人进行的,而多达81%的研究针对欧洲人进行。

另一个问题是,非洲人口的基因组多样性最为复杂。非洲是人类起源的地方,人类居住的时间最长,所以这里的人口基因多样性最大。这里的人口携带了一些其它地方人口没有的突变。

美国国立卫生研究院基因组与全球卫生研究中心(National Institutes of Health's Center for Research on Genomics and Global Health)创始人Charles Rotimi在研究中指出,这两个因素意味着科学家遗失了基因组拼图上的一大片。为白人提供治疗选择的测试可能不适合非洲人和近代非洲人后裔。若不加以改变,那么我们可能会做出错误的诊断。

Rotimi是2010年由伦敦生物医学慈善机构Wellcome Trust和美国国立卫生研究院创建的非洲人类遗传与健康计划(Human Heredity and Health in Africa Initiative,H3Africa)创始人之一。为了在非洲建立基因组学研究平台,该计划的第一轮方案是向非洲科学家发放7000万美元。这些科学家与美国和欧洲的研究者合作(图:不断壮大的研究团体)。该计划第二轮方案将准备发放约6400万美元,目前正处于申请阶段。

 

基因组学如何帮助提升非洲卫生系统2

这项研究针对困扰临床医生一段时间的难题,例如为什么非洲人患慢性肾脏疾病的风险较高,而且发病年龄较小。加纳大学医学院(University of Ghana Medical School)的肾脏科医生Dwomoa Adu是H3Africine肾脏研究网络的主要研究员之一。他说没有已知的环境因素可以解释这一点。但许多非洲人的载脂蛋白L1基因(APOL1)中携带突变,该突变似乎能增加发生肾脏疾病的风险。这些突变可能在非洲比较普遍,因为这些突变可以抗锥虫病或昏睡病——一种通过采蝇传播的寄生虫病。但随着非洲国家人口预期寿命的增加,肾脏疾病的发病率明显上升。Adu指出,由于非洲大陆的透析或肾移植能力很差,大部分患有该疾病的人都会死亡。这简直就是一场恶梦。

Adu的研究以一种高灵敏的方式检测非洲APOL1基因与肾脏疾病之间的联系。但是基因测试预测疾病在治疗缺乏的情况下意义并不大。所以Adu也想了解基因导致疾病的机制,希望这将有助于新的、更便宜的治疗方法的出现,从而阻断疾病机制。

其它H3Africa项目正在研究不同人对艾滋病、2型糖尿病和中风敏感性不同的遗传线索。其中一个项目正在研究睡眠病的易感性。为了找到这种临床多样性相关的遗传突变,H3Africa开发了一个快速评估非洲人突变的芯片。这种芯片作为全基因组关联研究的工具,为研究人员提供了单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)的突变目录,这些突变可能与特定疾病或药物反应的风险相关。到目前为止,H3Africa已经确定了270万种以前从未记录过的SNP,其中许多已被纳入芯片。来自San——一个南部非洲土著群体——的样本具有特别丰富的新型SNP研究。南非开普敦大学(University of Cape Town)生物信息学家Nicola Mulder表示,他们已迫不及待地要去探索它们了。

尽管大部分H3Africa项目尚未发布结果,但一些突变的例子已出现在已发表的文献中。例如,今年3月,Rotimi等人报道称,约有1%的西非人、非洲裔美国人和近来非洲血统的其他人携带了增加其肥胖风险的基因突变。南非和意大利科学家合作,也在上个月鉴定了一种似乎增加了心脏病和心脏骤停的风险的突变。研究人员通过一个严重受该疾病困扰的南非家庭来鉴定该突变,对比携带该突变与不携带该突变的成员发生心脏病的风险。虽然不知道这种突变在南非有多常见,但它可能是该地区心脏病高发的原因。

这些见解可能可以为非洲人和近代非洲人后裔提供更好的医疗,同时也可能会促进人类遗传学的发现。Rotimi指出,我们都是非洲人的后裔,所以理解非洲基因组将会受益匪浅。

 

成本和能力

某些人并不赞同应该重点关注非洲基因组学。成本是一个主要的问题。像大多数发展中地区一样,非洲的非传染性疾病,如癌症等发病率非常高。在发达国家,基因组学为癌症治疗提供了有用的指导信息,但许多非洲国家只有少数癌症专家,诊断和治疗能力有限。虽然非洲部分地区的乳腺癌发病率低于发达国家,但更多的非洲人死于该疾病,这不仅是因为无法获得保健,一些标准治疗似乎对非洲妇女效用较低。然而,相比于肿瘤基因组测试,非洲人民可能更需要的是基本的癌症治疗手段。例如,去年4月,乌干达唯一的放射治疗机器坏掉了,当地的病人只能自费前往邻近的肯尼亚进行治疗。

有些人认为,像H3Africa这样的项目过分强调了非洲人和欧洲人之间的遗传差异,以及它们对治疗方案的影响。开普敦非营利性生物信息学组织蛋白质组学和基因组研究中心(Centre for Proteomic and Genomic Research)主任Reinhard Hiller很高兴学界对非洲基因组学的兴趣日增。但他认为,现在许多基因组方法,特别是用于治疗癌症的方法,都可以应用于非洲人了。Hiller还认为,黑人妇女乳腺肿瘤的活检可以采取与欧洲人相同的分析,以寻找基因起源。即使小规模地这样做,也可能提供更多的信息资料。我们不应该因为非洲相对落后,就阻止非洲的政府和社会展开这类前沿研究。这方面的见解可以反馈到基础科研中。我们必须更加务实,尽我们所能开展研究。如果只是坐着不动,那么50年后、100年后,我们可能还是得不到答案。

Hiller的实验室是非洲少数几个可以进行基因组测序的实验室之一。目前,该实验室大部分治疗工作都是针对南非的私营卫生部门的。但他希望基因医学能够进入公共部门。Hiller表示,除了成本之外,精准医学的主要制约因素是缺乏技术人员和顾问,许多富裕国家也面临同样的情况。

但除了研究所需的时间外,精准医学推广时面临的另一大问题是非洲政府政策落实太慢。最典型的的例子莫过于津巴布韦政府长期忽视Masimirembwa关于依法韦伦的建议。

事实证明,津巴布韦在2015年推出的三合一艾滋病毒药物对于那些耐受的病人来说,疗效很好。但将这些个人与20%左右的不耐受者区别开来非常困难。Masimirembwa等人开发了检测是否携带导致对该药物敏感的基因的方法。他指出,该检测方法可以用于确定哪些患者只能接受低剂量的依法韦仑——他们确定了有效,但不会导致严重副作用的剂量。去年,他从南非政府获得了50万兰特(折合39,000美元)的商业化补助金。现在他需要抓紧时间完成这些工作。

因为津巴布韦政府、南非和乌干达政府正在考虑与博茨瓦纳一样,完全弃用依法韦仑治疗。虽然替代药物不一定没有效果,但这意味着Masimirembwa的测试将不再具有市场——他开发的检测方法很可能命运坎坷。

但是,Masimirembwa认为,新检测方法可能仍然有用武之地。毕竟换用新药,政府不一定能负担得起。虽然津巴布韦政府在反复思量这个问题,但是该国许多艾滋病毒阳性者仍然面临着一个困难的选择:服用可用的药物,但产生严重的副作用,或冒着病情发展的风险,停止服用该药物。也有二线替代方案,但这些药物的副作用也有待研究,大部分患者需要等一段时间。并且,可供选择的抗艾滋药物也不多。

迄今为止的好消息是,津巴布韦政府已经意识到Masimirembwa研究的价值。今年2月,Masimirembwa获得了15,000美元的国家科学奖。Masimirembwa指出,虽然政府对他们的研究结果接受程度还不高,但目前国家和区域对精准医学的支持力度非常大。如果他的研究能实现从实验室到临床的转化,那么这将是一个很好的先例。届时他们将能证实非洲科学家也能做一些有市场的研究。

 


原文检索:
Linda Nordling. (2017) How the genomics revolution could finally help Africa. Nature, 544(1038): 20-22.
张洁/编译

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