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shRNA表达克隆

抗衰老新工具,清除体内老化细胞

May 31, 2017 No Comments

衰老和许多疾病大部分都是由不再分裂的受损细胞不断积累而导致的。科学家们发现,FOXO4蛋白活性抑制剂可以清除小鼠体内的衰老细胞。

如果细胞受损严重,那么它就可能会进入一种名为凋亡的自我清除过程,或者进入一种名为衰老的自我失能的过程。由于衰老细胞可以长期存活,因此会在老化和受损的器官中积累。一系列证据显示,消除衰老细胞可延长小鼠的健康寿命,并降低老化相关疾病的严重程度。Baar等人发表在《细胞》(Cell)上的论文加深了我们对这一现象的理解。他们指出,衰老细胞的生存依赖转录因子FOXO4。同时小鼠模型显示,由化学疗法引起的组织功能障碍和年龄相关疾病可以通过药理学干扰FOXO4的功能来逆转。

衰老细胞在重编程时抑制了自身的增殖能力,同时分泌信号分子——一种被称为衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)的现象。科学家们认为,SASP的正常功能是通过两种方式恢复组织功能:首先,通过刺激损伤较小的相邻细胞来参与组织修复;其次,通过吸引炎症细胞来消除衰老细胞,并关闭SASP介导的信号。然而,当损伤的程度、持续时间或频率超过修复能力,或者当SASP不再能刺激修复和吸引炎症细胞时,这种修复过程可能会失败。最终的结果是衰老细胞出现异常积累,加重组织功能障碍。

在过去两年来,多项研究表明,由于衰老细胞具有明显的分子脆弱性,所以可以通过化合物来靶向治疗——这些药物会优先杀死衰老细胞。衰老细胞表达高水平的促凋亡和抗凋亡因子,因此一直徘徊在细胞死亡的边缘。这是制备典型的抗衰老药的理论基础。这些药物可以抑制BCL-2蛋白家族(一类促细胞存活的蛋白)的作用,引导细胞进入细胞凋亡过程。科学家们还提出了一种基于两种药物的组合的抗衰老配方,但具体分子基础仍有待阐明。

Baar等人着手进一步了解衰老细胞抑制细胞凋亡的机制。基因表达数据显示,与正常细胞相比,转录因子FOXO4在衰老细胞中上调。Baar进一步指出,使用抑制性RNA分子下调FOXO4能引发衰老细胞,而非正常细胞的凋亡,而其它FOXO家族成员的下调则没有这种效果。

在某种程度上,FOXO4及其一些家族成员通过与多种蛋白质合作伙伴的相互作用而促进细胞存活。根据Baar等人的发现,FOXO4是促进衰老细胞存活的重要分子。有趣的是,FOXO4可以与蛋白质p53(一种已知的衰老诱导蛋白)相互作用。因此,研究人员推断,这种FOXO4-p53相互作用对于衰老细胞的存活可能是至关重要的,并且破坏这种相互作用将推动细胞凋亡(图1)。为了测试这一点,他们合成了被称为FOXO4-D逆转录(FOXO4-DRI)的修饰肽片段。这种肽片段缺乏FOXO4的正常转录活性,但是与p53的结合更稳定,因此可以竞争性地抑制FOXO4-p53相互作用。

 

抗衰老新工具,清除体内老化细胞图1 靶向衰老细胞群体。衰老细胞不能增殖,但会释放炎症信号,这种现象出现在化疗后的小鼠和老年小鼠中,从而引起一系列疾病。Baar等人报道指出,FOXO4和p53的复合物有助于维持细胞衰老。他们开发了一种名为FOXO4-DRI的药理学肽,并将其注入这些小鼠体内。 FOXO4-DRI竞争性地与p53结合,推动衰老细胞进入凋亡过程,从而大大改善了老化和化疗的副作用。

 

在一定浓度范围内,FOXO4-DRI能有效地杀死衰老细胞,并且不影响非衰老细胞。 Baar等人指出,这种特异性杀伤是通过p53的作用直接实现的。此外,FOXO4-DRI可能扰乱了其它参与衰老细胞存活的、与FOXO4结合配体的活性。由于学界对FOXO4知之甚少,特别是对其在衰老中的作用的了解更少,所以难以确定FOXO4-DRI的其它潜在作用机制——这方面需要更多的研究。

值得注意的是,相同杀伤效果下,FOXO4-DRI选择性杀死衰老细胞的浓度窗口比BCL-2抑制剂的浓度范围更宽。此外,众所周知,FOXO4在大多数组织中的表达水平都较低,缺少Foxo4基因的小鼠也没有表现出明显缺陷,这表明如果在哺乳动物中使用FOXO4-DRI,很可能对健康组织无甚明显副作用。因此,FOXO4-DRI是一种非常有潜力的抗衰老药物。

Baar等人在表达p16Ink4a基因(一种衰老的生物标志物)时会发出荧光的小鼠中研究FOXO-DRI的作用。Baar用多柔比星(doxorubicin,一种广泛使用的化疗药物)治疗小鼠。多柔比星可引起衰老,并在小鼠和人体中通常具有毒副作用,包括肝脏损伤和体重下降。在多柔比星给药后,连续FOXO4-DRI治疗可以减少发光、减少衰老细胞的数量,并中和了药物的毒性作用。

接下来,研究人员以两岁的小鼠和遗传突变引起过早衰老的小鼠为模型,研究了FOXO-DRI对老化的影响。在这两种小鼠中,p16Ink4a荧光信号强,即衰老细胞较多。经FOXO4-DRI处理后,小鼠体内的发光减少,外表变年轻,如毛发更旺盛、更活跃,并且肾功能受损减轻。

Baar等人的结果强有力地支持了可以人工干扰、预防和逆转老化相关缺陷的严重程度和化疗副作用的理论。同时,抗衰老策略也有利于癌症治疗。化疗药物可以在敏感的癌细胞中诱导衰老,这些细胞包括p53或p16Ink4a(这两个基因在癌症中经常发生突变,因此只有少数细胞较敏感)等正常发挥功能的细胞。随后,研究人员采用抗衰老药物进行研究,这可能有助于杀死衰老的肿瘤细胞。这些抗衰老药物不仅会减弱SASP的作用——SASP可能会促进肿瘤的发展,同时也可以阻止这些细胞恢复到有害的癌症状态。然而,鉴于FOXO4-DRI的作用机制(影响p53的作用),FOXO4-DRI可能仅对那些p53功能正常的肿瘤有效。

Baar等人的研究提出了一种新的抗衰老药物。接下来的挑战将是人类临床试验——如果人体试验也成功,那么Baar等人将会开辟医学上的新篇章。

 


原文检索:
Manuel Serrano. (2017) Ageing: Tools to eliminate senescent cells. Nature, 545(1038): 294-296.
张洁/编译

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