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Nature: 小狗助力抗衰老研究

Jan 09, 2018 No Comments

小狗助力抗衰老研究1

 

现在抗衰老研究日趋完善,延缓衰老或有望成为现实。

任何曾养过宠物狗的人都知道,这种关系维持不了多久。十多年或十五年后,狗的皮毛会变灰,腿站不稳。这就像看着一个家庭成员变老一样,但狗老得快得多。狗的衰老为科学们提供了一个寻求延缓人类衰老的机会。

西雅图华盛顿大学健康老龄化和长寿研究所(Healthy Aging and Longevity Research Institute at the University of Washington)的生物学家Matt Kaeberlein指出,狗比人的衰老快7倍左右。狗和人有什么不同?其实两者只是DNA的差别。

DNA研究已经确定了包括人类在内的多个物种中影响衰老和寿命的基因。在过去二十年中,科学家发现了老龄化的分子机制,这使他们能够干预、减缓,甚至扭转这一过程。研究人员已经表明,他们可以延长酵母、蛔虫和老鼠的寿命,那为什么狗和人类不行呢?

人类的寿命在过去的一个世纪里之所以能显著得获得延长,很大程度上是由于营养和卫生方面的改善,以及疫苗和抗生素的使用。根据世界卫生组织(World Health Organization)的统计,1900年全球平均预期寿命仅为31岁,即使在最富有的国家也是50岁以下。到2015年,这个数字是72岁,而日本则高达84岁。

大多数抗衰老研究者并不追求长生不老。他们希望的是延长“健康期”,即人们无病生存的时期,缩短老年期,甚至延续10年、20年的生命。加州大学旧金山分校衰老、代谢和情绪实验室(Aging, Metabolism, and Emotions Lab at the University of Californi)主任Elissa Epel表示,对于他来说,真正的问题不是‘我们能否把平均寿命从70提高到接近100’,而是‘我们能有一个更健康的老年时期吗?。如果你身体状况极其不佳,活到100岁又有什么意义呢?’

Kaeberlein希望用5年来通过雷帕霉素(一种已被证明可使小鼠寿命延长30-40%的药物)治疗500只狗。由于狗的平均寿命约为11岁,5年应足以显示雷帕霉素是否可以显著延长中年犬只的寿命,并提示是否对人类有效。这项试验将同时进行一项更大规模的纵向研究,即研究全美1万只狗的遗传和环境因素,并探索这些因素是否与更长的寿命和更好的健康有关。Kaeberlein把这项研究和巴尔的摩“老化纵向研究”作比较,该项目自1958年以来一直跟踪随访3000多名人类志愿者。Kaeberlein指出,10年,你就可以跟踪一只狗从出生到死亡的整个生命过程。

Kaeberlein认为他的狗只研究是一系列最终将实验室发现转化为临床药物的步骤之一。在某种程度上,他的目标是概念性的。他指出,他们在这个领域面临的一个重大挑战是让非科学家相信衰老只是一个生物过程,而且由于它是一个生物学过程,所以我们可以通过基因或药理学手段来修改它。

该研究同时也提供了一种在与人类相似的条件下测试潜在抗衰老药物的方法。狗住在我们的房子里、吸二手烟、喝自来水,有时甚至睡在我们的床上。Kaeberlein指出,狗与人共享一样的环境,这是其它动物所不具备的。这是一个巨大的进步——比实验室研究更接近人类的真实状况。

 

逐个攻克

对于那些想要研究潜在延缓衰老药物的研究人员来说,其中一种方法是测试这些药物对动脉硬化、关节炎、心脏病、癌症、糖尿病和老年痴呆症等常发于老年人的疾病的作用,而不是测试它们对老化本身的效果。临床医生Joan Mannick表示,他们正在把老化分解成一个个独立的、可解决的问题。Mannick是Novartis的衍生公司resTORbio的首席医疗官。他还指出,衰老是一个会引起多种疾病的问题。他们研究衰老时,会一次研究一个疾病,以查看能否获得临床益处。

这种做法是必要的,因为传统观点认为老化是可以预料的,而肝癌等疾病被认为是出了问题。波士顿哈佛大学医学院(Harvard Medical School)遗传学家,Paul F. Glenn老龄生物中心(Harvard’s Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging)联席主任David Sinclair表示,医学界和科学界倾向于把老化看作是与疾病不同的东西。

Sinclair指出,由于不把衰老视为一种疾病,如果研究人员想要申请基金测试一种潜在抗衰老药物,他们就不得不找到特定的疾病来治疗。研究人员希望通过同时关注一个与年龄有关的疾病和潜在的机制,最终建立一个提示老龄化本身是可以而且应该被修改的案例。如果你在60岁到70岁之间开始变老,而你身边的每个人都活到200岁,你的病就会被命名,人们会捐钱来帮助你的家人。现在人们普遍认为,老化是一个自然、可接受的过程,就像100年前人们认为癌症也是自然过程一样。

也有人质疑,从人道主义的角度来看,试图治疗老龄化是否有意义。加州圣克拉拉大学(Santa Clara University)的伦理学家Brian Patrick Green表示,虽然延长人类生命没有任何内在的错误,但确实存在一些风险。例如,他担心富裕国家的人民将会受益,而发展中国家的人民则无法享受到抗衰老研究带来的福利。他还指出,寿命较长的人也可能消耗更多的资源,导致社会和环境灾难。

 

潜在药物

Mannick在Novartis担任研究员之前曾担任过一项针对免疫衰老(随着年龄的增长免疫系统功能的衰退)的研究的负责人。他们的研究表明,雷帕霉素衍生物RAD001有助于恢复老年人的免疫功能,从而使这些老年人对流感疫苗的后续反应更有效。ResTORbio现在正在进行小规模的研究,希望探明RAD001是否可以帮助老年人抵御肺部感染。Mannick希望在明年下半年得到这个试验的结果。

雷帕霉素通常被用于抑制免疫反应,而不是加强免疫反应——器官移植接受者使用该药物,以防止排斥反应。雷帕霉素抑制mTOR蛋白(参与酵母、果蝇、小鼠等多种生物的衰老调控通路)。mTOR能感知环境线索,例如细胞是否获得足够的营养。在良好的条件下,它促进细胞生长和增殖;在营养不佳的情况下,它则会关闭细胞增殖通路,使细胞耐受压力,促进存活。

虽然Kaeberlein还没有获得可用于他的狗只项目的任何资金,但他曾经得到美国国立卫生研究院(US National Institutes of Health)的资助,用于开展24只狗的试验。今年早些时候发表的论文显示,雷帕霉素治疗十周后,动物心脏功能得到改善。Kaeberlein和他的研究小组已经在小鼠身上看到了同样的效果,表明雷帕霉素不止在一种物种中起作用。Kaeberlein表示,Mannick的Novartis试验是首个证实雷帕霉素地延缓人类衰老也有效的证据。

雷帕霉素延缓衰老的一种可能机制是解决细胞衰老的问题。损伤的细胞会经历细胞凋亡——一种细胞自杀的形式,或者它们会衰老,关闭细胞分裂,并发出导致免疫应答的信号。这对于处理伤口是有益的。但是随着年龄的增长,清除衰老细胞的机制变得不那么有效,并且衰老细胞会不断积累。这可能会导致多种组织的长期炎症,而长期炎症是诸如心脏病等疾病的风险因素。西班牙巴塞罗那大学生物医学研究所(Institute for Research in Biomedicine at the University of Barcelona)的癌症生物学家Manuel Serrano指出,衰老对机体有益,但最终可能成为一个问题。

雷帕霉素可以刺激自噬——衰老细胞的一种清除机制。这可能对阿尔茨海默氏症和帕金森氏病等疾病有用,这些疾病患者大脑中存在斑块聚集。Mannick表示,各种衰老相关的神经退行性疾病都可能受益于mTOR抑制。

雷帕霉素不是唯一一种潜在的抗衰老药物。另一个有希望的候选药物是二甲双胍,一种糖尿病患者口服的药物。二甲双胍抑制mTOR,并具有其它保护作用:改善自噬、减少组织炎症和DNA损伤。纽约市阿尔伯特爱因斯坦医学院老龄化研究所(Institute for Aging Research at Albert Einstein College of Medicine)的遗传学家Nir Barzilai一直在试图申请二甲双胍老化试验资金。他的计划是让那些已经患有一种与衰老有关的疾病——癌症、心脏病或者老年痴呆症——的人服用二甲双胍,从而观察这种治疗是否降低了患者发生其它疾病的概率。研究人员已经发现,服用二甲双胍的糖尿病患者的心脏病和癌症发病率要低于无糖尿病的对照组;同时,这些患者认知能力受损较少,整体寿命较长。Barzilai表示,当你从细胞水平上解决衰老问题时,你会解决很多其它问题。

Barzilai和Sinclair都得到Glenn医学研究基金会(Glenn Foundation for Medical Research)的支持。该基金会寻求延长健康寿命的方法,并资助了11所美国大学的老化研究中心。美国国家医学院(US National Academy of Medicine)正在制定健康长寿重大专项(Grand Challenge for Healthy Longevity),旨在通过提供资金来鼓励衰老研究。事实上,学界并不是唯一对这个研究领域感兴趣的群体。2013年,Google成立了一家名为Calico的公司,该公司表示将专注于健康和保健;该公司任命生物学家Cynthia Kenyon——他发现一种基因突变可能会使秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)寿命增加一倍——领衔老化研究。

除了Novartis,英国制药巨头葛兰素史克(GlaxoSmithKline, GSK)也对老化研究表现出兴趣。2008年,它花7.2亿美金收购了Sinclair创立的Sirtris制药公司。尽管最初的候选药物白藜芦醇在2013年的临床试验中失败,GSK在2013年并购了Sirtris,但GSK仍在继续开发新的分子来激活编码蛋白质sirtuin的基因——该基因被证明可减缓蠕虫、果蝇和酵母的老化。负责GSK公司sirtuin研究的James Ellis指出,该公司正在对这些新型分子进行临床前试验,以检测各种炎症状况。Ellis继续表示,他们的化合物针对的是特定的疾病适应症,而不是老化本身。

药物并不是可能减缓或逆转衰老的唯一干预措施。Epel等人知道,运动干预可以通过许多方式来减缓细胞衰老。饮食、运动和社交可以帮助人们过上更长寿、更健康的生活。Epel的目标是将其与老化的分子指标相结合,如端粒的长度。端粒是染色体末端的一段重复序列,作用是保持染色体完整性和控制细胞周期。随着年龄的增长,细胞分裂次数越来越多,端粒越来越短,并且患有缩短端粒疾病的患者衰老更快。一些研究表明,端粒缩短进程可能可以被减缓,甚至在正确的条件下端粒可能会变长。

Epel指出,需要研究运动、饮食和减少压力是通过哪些分子机制来减缓衰老的。她表示,他们只是从观察的角度认识到,较长的端粒可以预测较少的早期疾病,在某些情况下,还能预测更长的寿命。但是从来没有人证明,如果你延长端粒,那么你的寿命就会更长。这是一个亟待填补的空白研究。

 

 

红海胆

红海胆的端粒不随年龄增长而缩短,研究人员对此非常感兴趣。

 

 

一百岁以上?

那么,如果这些研究有所成就,人的寿命可以达到多长?有些人认为,通过使用干细胞和3D打印建立新的器官,或者使用纳米机器修复细胞,那么便可增加数十年或数百年的寿命。例如,英国老年病学家Aubrey de Gray认为,人类可以活一千年或更长时间,而未来学家Ray Kurzweil则认为,我们将在未来三十年与机器合并,实际上变成不朽。

Mannick认为,更长的健康寿命是重点。我不会考虑‘我们是在延长寿命吗?’这个问题,因为我们不知道在人类中这是否可能,而且许多人不想活得更长,除非他们能保持良好的身体状况。Mannick有一个更简单的目标——也是一个非常重要的目标——就是让老年人免于疾病负担。

Sinclair则更乐观。他指出,从生物学的角度来说,我们没有理由活不到150岁。地球上的许多物种的寿命都超过了这个数字。他认为,在他有生之年,人类寿命延长10年是可以实现的。

Kaeberlein表示,单纯增加人们的健康寿命就十分有意义了,这不仅是为了个人的生活质量,同时也是为了经济——身体不好的老年人会消耗大量医疗资源。如果我们能够多保持20多年的健康,那么这就超过了过去50年生物医学的成就。我们不需要让人们考虑长生不老的事情——他个人认为这是不可能的——因为延长健康寿命更可实现,而且也非常重要。”

 

 

原文检索:
Neil Savage. (2017) New tricks from old dogs join the fight against ageing. Nature, 552: S57-S59. 张洁/编译

 

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