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慢性疲乏综合症研究重振旗鼓

Jan 23, 2018 No Comments

 

慢性疲乏综合症研究重振旗鼓1

Elizabeth Allen详细记录了她尝试的每种慢性疲乏综合症疗法。

 


虽然慢性疲乏综合症的研究过程历尽艰辛曲折,但是科学家们现在可能找到其发病根源了。

Elizabeth Allen是一名慢性疲乏综合症(chronic fatigue syndrome, CFS)患者。她尝试过各种疗法:针灸、抗生素、抗病毒药物、中药、认知行为疗法……。事实上,她尝试过的疗法不下20种。尽管她讨厌一次又一次的徒劳无功的尝试,然而她不得不这样做,因为她希望恢复健康。今年34岁的Allen是一名律师。14年前,当慢性疲劳综合征第一次发病时,她是一所常青藤联盟大学中一名有竞争力的游泳选手。Allen的经历表明,这种难以捉摸的疾病比普通的疲惫更糟糕。她表示,去年她看了117位医生,花了18000美元。

Allen震惊地发现,医生对慢性疲劳综合征——也被称为肌痛性脑脊髓炎(myalgic encephalomyelitis,常写作ME/CFS)——知之甚少。为此,几年前,Allen下定决心参加任何愿意招募她的研究试验。终于在2017年,她得到了一个机会,进入了一项旨在评估ME / CFS女性如何对合成激素做出响应的研究。

经过数十年的呼吁,CFS患者终于引起了主流科学的关注——目前几十项探索性研究正在如火如荼地开展中。进入该领域的科学家正在使用现代分子生物学等强大的工具来搜寻任何相关的基因、蛋白质、细胞和可能的感染因子。他们希望这些工作能设计一个实验室测试来诊断ME/CFS。CFS的病因和临床表现可能多种多样,科学家们希望能够鉴定分子途径,从而开发靶向药物。

去年,NIH把对CFS研究的投入增加了一倍,即从2016年的约600万美元增加到2017年的1500万美元。其中美国四个ME/CFS研究中心将在未来五年获得3600万美元的基金资助。

鉴于CFS领域的研究发现经常相互矛盾,因此声誉不佳。2009年的一份报告指出,一种名为XMRV的逆转录病毒可能是这种疾病的诱因。两年后这篇论文被撤回。2011年和2013年,英国的研究团队报告指出,在包含多名参与者的、名为PACE的大规模临床试验中,锻炼和认知行为疗法消除了多位患者的ME/CFS症状。美国和英国的卫生当局根据该试验结果提出了指导建议,但从2015年开始,科学家和患者倡导者开始公开批评该试验,因为它存在明显的设计漏洞。PACE试验的组织者否认这项试验的设计存在严重的问题,但两国的卫生当局修改了相关指导建议。

加州斯坦福医学院(Stanford Medical School)的传染病专家、Allen曾看过的一位医生Jose Montoya表示,病人对ME/CFS的认知也处于真空状态。应用常规方法研究ME / CFS可能并不正确。他希望基因组学、蛋白质组学和代谢组学等更复杂的分析方法的采用能有助于这一现状的改变。Montoya还指出,直到显微镜出现,意大利的微生物学家才将霍乱与引起霍乱的细菌联系起来。同样的道理,我们到现在还没有找到合适的工具去研究ME/CFS。

 

过往研究

1984年和1985年,内华达州太浩湖爆发了持久性疲劳的疫情。美国疾病控制和预防中心(US Centers for Disease Control and Prevention, CDC)测试了该疫情是否由爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein–Barr病毒,是单核细胞增多症或腺热——一种引起疲劳的疾病——的病因之一)引起。但结果并不明确,该研究随后被搁置。虽然1987年前后,研究人员为这种持久性疲劳起了一个名字——慢性疲乏综合症,但媒体依然称其为“雅皮士流感”(yuppie flu)。医生经常告诉患者,症状是由神经官能问题和抑郁症引起的。

但是,一小部分临床医生仍然密切关注病人病情——他们坚信,CFS引起的疲惫绝不仅仅是心理问题。尽管适度运动可能会暂时提高抑郁症患者的生理状态,但ME / CFS患者在运动后就会卧床不起。有些人还与慢性损伤斗争,一些有肠道疾病,一些则完全失去了走路的能力。马萨诸塞州波士顿哈佛医学院(Harvard Medical School)的医生和科学家Anthony Komaroff在八十年代中期开始研究这种疾病,尽管他的同事们对此并不看好,但Komaroff指出,当他问同事们为何持怀疑态度时,同事们都说不出理由,这给了Komaroff底气。

20世纪90年代,伊利诺斯州芝加哥德保罗大学(DePaul University)的心理学研究员Leonard Jason开始质疑ME / CFS的基本流行病学信息。首先,CDC将这种综合征描述为一种罕见的、主要影响白人女性的疾病。但Jason推断临床医生可能会错过许多病例。那些被诊断出来的都是那些最有可能接受第二、第三,甚至第四次诊断的患者。而那些感到被指责、或无法行走、或贫穷,或者没有任何社会支持的病人可能不会一而再,再而三地去医院接受诊疗。

鉴于此,Jason的团队随机拨打了大约3万个芝加哥电话号码,询问对方家中是否有人表现出这种疾病症状。如果家人确实存在这种症状,研究团队就把这些疑似病人带到诊所进行评估。根据这个研究和其它研究结果,CDC从其对CFS的描述中删除了“罕见”一词。2015年,美国医学研究所(US Institute of Medicine, IOM)的一份报告估计,有83.6万至250万美国人患有这种疾病。另一项研究估计,英国的ME/CFS患者超过了12.5万人。而尼日利亚的一份报告显示,这种疾病的流行率可能更高,它可能因其它传染病和营养不良而恶化。但是由于医生诊断疾病的方式不同,这些估计并不可靠。

在很大程度上,ME/CFS病人都被忽视了。大部分病人都会被一位以上的医生误诊。大家也经常忽略它们。在美国,ME/CFS患者的经济压力通常很大,因为健康保险公司拒绝为实验性治疗支付保险金;另一方面,雇主会认为为这种身体疾病支付赔偿金并不合理。即使在把医疗保健作为基本权利的国家,情况也不乐观。许多病人权益倡导者表示,英国政府机构基本上将ME/CFS视为严格的心理状况,部分原因是PACE试验结果表明,运动和认知行为疗法可缓解症状。即使许多患者抱怨锻炼会大大恶化了他们的状况,国家卫生服务部(National Health Service, NHS)仍然推荐了这些干预措施。

流行病学家指出,与疾病相对抗的痛苦以及社会的普遍误解导致ME/CFS患者的自杀率比正常人高7倍。

Montoya永远不会忘记这样一个悲剧。十年前,他每周在斯坦福医学院(Stanford Medical School)ME/CFS诊所接诊半天。有一天下午,他接到一位哭泣的妇女的电话。该名妇女45岁的女儿罹患了ME/CFS。她女儿曾在网上看到关于Montoya的诊所的信息,想要预约,但是Montoya的预约已经排到几年后了。在遗书中,女儿希望将她的大脑捐赠给Montoya进行研究。Montoya指出,他对这件事感到很内疚,因为那几年,有数百名病人在等候名单上,他也无能为力。

 

免疫系统

现在,Montoya的诊所每周开放五天。在他的研究中,他正在探索几条途径。Allen参与的激素研究旨在寻找ME/CFS患者内分泌系统的变化,这可能可以解释为何这种疾病在女性更常见。但是Montoya的主要假设是,ME/CFS开始于一种感染,随后免疫系统失控。

当T细胞(一种免疫细胞)上的蛋白质受体识别出细菌、寄生虫或病毒携带的相应蛋白质时,感染通常导致炎症。T细胞增殖,并催化免疫攻击,包括产生抗体的B细胞的自我复制。过去几年,研究人员在ME/CFS中发现了不寻常的免疫反应的迹象。去年6月, Montoya等人在患有严重综合征病例的人群中发现了17种名为细胞因子的免疫系统蛋白质水平的异常。然而,究竟是什么因素扰乱了炎症反应,研究人员仍然未能确认。一种可能性是,如在一些自身免疫性疾病中,T细胞被身体自身的一种蛋白而非侵入者激活,导致B细胞分泌自身反应性抗体。

一个意外的发现支持了这个想法。2008年,挪威海于克兰大学医院(Haukeland University Hospital)的肿瘤医生Øystein Fluge用一种杀死B细胞的抗体疗法治疗淋巴瘤患者。病人告诉他,这种药物居然也缓解了他们的ME/CFS症状。Fluge等人然后进行了一个包含安慰剂对照组与30个ME/CFS患者(无癌症)的试验,结果发现利妥昔单抗改善了ME/CFS患者的症状。消息传开后,Fluge收到了数百封电子邮件,患者希望参加他的试验,而世界各地的医生也对这一治疗充满好奇。

然而,去年10月,当他评估一项尚未发表的151人的临床试验数据时,Fluge等人发现利妥昔单抗对ME/CFS的疗效并不比安慰剂好。Fluge指出,试验结果也许还能显示一小部分参与者是否受益。像许多其它疾病一样,他怀疑ME/CFS可能会变成几种疾病,每种疾病亚型的病因和机制并不相同。所以对一些亚型有效的治疗可能会对另一些亚型无效。直到能对ME/CFS患者进行分型前,研究人员都很难找出有效的治疗。然而,康涅狄格州杰克逊基因医学实验室(Jackson Laboratory for Genomic Medicine)的免疫学家Derya Unutmaz表示,该试验的总体失败表明,自身免疫并不是ME/CFS的主要原因。相反,他推测ME/CFS中发现的炎症可能是由人体免疫系统调节方面的问题而引起的,这通常是由于T细胞对无害病毒、霉菌颗粒或其它非威胁性刺激的反应所致。Unutmaz还指出,虽然利妥昔单抗的失败令患者非常失望,但是其实这样一个试验对该研究领域具有非常重要的意义。排除了自身免疫的可能性后,我们可以专注于其它方向。这是20世纪90年代以来ME/CFS倡导者一直在为之奋斗的、来自科学界的回应。

 

代谢系统和微生物

几十年前的一些新闻资讯记录了该领域的积极分子如何努力获得科学家的认可。1998年,ME/CFS组织的联合创始人在波士顿举行的一次关于疾病的会议上做报告。她指出,ACT UP组织——一个以驱动艾滋病研究而闻名的团体——的某个成员出席了会议,他可能可以教会我们如何帮助ME/CFS群体获得更多的关注。

整个21世纪,倡导者都在控诉NIH偏向于资助精神病学和行为学研究,而不是资助探索生理途径的研究。然而,2015年,这一情况发生了重大变化。IOM审查了9000多篇科学文章,随后出具了一份报告,提示ME/CFS是一种严重的、慢性的、复杂的和系统性的疾病。不久之后,NIH主任Francis Collins表示,NIH将支持基础科学来探索ME/CFS的机制。

去年9月,NIH宣布为研究中心探索ME/CFS机制提供资金支持。虽然有些项目似乎是相互重复的,但这是特意设计的。NIH国家神经疾病与中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的负责人兼Trans-NIH ME/CFS工作组主席Walter Koroshetz指出,NIH相信重复的力量。他还表示,目前人们并没有集中朝一个方向努力,跟踪相关领域发表的文章,并找出哪些发现是最重要的、可重复的,以及哪些发现是在特定人群中才可稳定重复的。出于这个原因,NIH的一项拨款将给予北卡罗来纳州研究三角研究所(Research Triangle Institute)的一个中心,该中心将负责整合ME/CFS数据。

Unutmaz也得到了为期五年,总金额为1000万美金的资助,以用于研究ME/CFS患者的免疫、代谢和神经系统之间的相互作用。同时,他将与微生物学家合作评估患者体内的细菌,并观察这些人体内的菌群变化如何改变葡萄糖等代谢物,进而影响炎症反应。Unutmaz同时承认,他的研究还处于早期阶段,并且需要一些数据来形成更明确的假设。纽约哥伦比亚大学(Columbia University)和奈尔大学(Cornell University)的研究人员已经获得了NIH的资助,从而探索一些相同的主题,并深入研究大脑炎症问题。

一些CFS研究人员认为,即便如此,NIH的贡献还是太小了。爱丁堡大学(University of Edinburgh)的免疫学家Eleanor Riley表示,一个真正的问题是,出资者想在短时间内看到论文发表。但这是一个复杂的疾病,需要进行昂贵的长期研究。从2013年开始,Riley帮助伦敦卫生与热带医学院(London School of Hygiene and Tropical Medicine)启动并维护NIH支持的ME/CFS样本生物样本库。但是该样本库受到资金有限的限制。

斯坦福大学基因组技术中心(Genome Technology Center)主任、生物化学家Ronald Davis指出,他也很难申请到ME/CFS的基金。虽然美国艾滋病患者与ME/CFS患者大致相同(约120万人),但是2017年艾滋病研究获得的NIH资金是ME/CFS的200倍。

去年12月,Davis担任顾问的加州开放医学基金会(Open Medicine Foundation)宣布为Davis领导的ME/CFS合作中心提供资金资助。在一个项目中,研究小组打算分析20名ME/CFS重病患者的全基因组及其家族成员的基因组,以寻找该疾病的遗传易感性。另一个项目涉及开发ME/CFS的首个诊断测试。

该测试使用一个包含2500个电极的小型设备来测量免疫细胞和血浆的电阻。当Davis将ME/CFS患者的血液样本暴露在盐胁迫的压力下时,芯片显示患者的血液恢复能力较弱。然而,Davis坚持,要得到结论必须先进行大规模的研究,从而看到明确的、具有统计学意义的明显差异——包括ME/CFS与正常人之间的差异。Davis表示,就像XMRV(如前文所述,学界一开始认为ME/CFS是XMRV病毒引起)一样,人们容易轻易下结论。他已经意识到,如果一个发现很令人兴奋,那它很可能是错误的。

 

 

 

 

慢性疲乏综合症研究重振旗鼓2

科学家Ronald Davis为他因慢性疲乏综合症而无法走路和说话的儿子Whitney Dafoe 准备了一种新疗法。

 

 

Davis深知治疗无效的痛苦。他在2008年开始研究ME/CFS,当时他的儿子Whitney Dafoe因ME/CFS而残疾,并自愿在他父亲的中心学习。该团队的一名成员Laurel Crosby还记得曾与Dafoe交换电子邮件,讨论这项研究的情形。但是,随着身体情况变得越来越糟,Dafoe不再回复句子,而是开始用“Y”或“N”来回答短信。之后,他连这样的回复都无法完成了。现在,34岁的Dafoe再也不能开口说话了。他只能通过小动作与他的父母沟通,比如在纸巾上撕下心形的洞。

Dafoe的一张海报被挂在他父亲的办公室里。海报中,Dafoe站在加利福尼亚北部的一个海滩上,双臂高举天空。Davis在儿子还能走路的最后一天拍了该照片。Daivs指出,现在Dafoe不能说话、不能听音乐、不能写字,只能整天躺在床上。全美有成千上万这样的病人,而医生却说他们没有任何问题。鉴于此,Davis疯狂测试电子设备,以及筛选可能作为疾病生物标志物的蛋白质和遗传特征。没有明确的诊断标准使得ME/CFS的临床试验非常困难。

2015年,记者David Tuller成为ME/CFS的倡导者,发表了对PACE研究的批评。几周后,6位研究人员向《柳叶刀》(Lancet)杂志的编辑签署了一封公开信,公布了最初的PACE结果,并要求重新分析数据。去年3月,科学家和倡导者在致《心理医学》(Psychological Medicine)杂志——2013年发表PACE试验结果的杂志——的一封信中做了同样的事情,要求撤回该论文。一个主要的批评是研究人员在试验过程中改变了衡量标准,从而令结果更容易显示假阳性。PACE的研究人员在他们的网站上否认了这一指控和其他人的指控,他们表示,变更是在分析数据之前做出的,并且不会影响结果。

病人和倡导者对此并不同意,虽然论文没有收回,但CDC随后放弃了基于该试验的临床建议。去年9月,NHS宣布还将修改其建议。在相应的报告中,一个小组认为,最近基于可测量的生理异常的ME/CFS生物模型存在不足,仍需改进。

尽管遭遇了挫折和长期的拖延,但许多人认为,这个科学摸索过程——自我批评和接受修正——是正常的。5年内,研究人员应该能够在ME/CFS患者的免疫、代谢、内分泌或神经系统中找到特定的畸变,并且可能会发现这种疾病的遗传倾向。这些指标可能会产生诊断测试——并进一步,产生新疗法。

Allen并没有报名参加Montoya的研究——一项可能产生新治疗的研究。她表示,如果年轻一代可以完全避免ME/CFS的发生,她会很开心。虽然她也知道科学研究需要很长的时间,但她会尽力而为,尽可能推动ME/CFS的研究。


原文检索:
Amy Maxmen. (2018) A reboot for chronic fatigue syndrome research. Nature, 553: 14-17.
张洁/编译

 

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