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氟喹诺酮类抗生素副作用严重!可致残!

Mar 27, 2018 No Comments

氟喹诺酮类抗生素副作用严重!可致残!1

 

常用处方药氟喹诺酮类药物与罕见、但可致残的副作用相关。研究人员正在努力寻找其相关机制。

2014年,Miriam van Staveren去加那利群岛度假时感染了病毒。因为鼻窦和耳朵发炎,她去看了医生。医生给她开了6天的常用抗生素左氧氟沙星(levofloxacin,喹诺酮类抗生素)。3周后,她回到阿姆斯特丹的家,随后开始出现跟腱疼痛的症状,接着膝盖和肩膀也开始疼痛。渐渐地,她的整个腿脚都开始出现疼痛,并且出现疲劳和抑郁症状。van Staveren指出,她感到越来越不舒服,整天都在痛苦中度过。van Staveren之前是一位活跃的网球运动员和徒步旅行者,这位61岁的医生此后几乎不能走路,爬个楼梯都需要四肢着地。

从那以后,van Staveren去看过各种医学专家。有些人将她的症状视为心身症(Psychosomatic)。其他人则诊断为纤维肌痛(fibromyalgia)或慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)。但是,van Staveren确信,这些都是抗生素产生的副作用。

事实上,van Staveren并不是唯一一个因抗生素而致残的人。左氧氟沙星属于氟喹诺酮类药物,氟喹诺酮类药物是世界上最常用的一些抗生素。仅2015年,美国医生就开具了3200万张氟喹诺酮处方,使其成为美国第四大最受欢迎的抗生素。但是对于一小部分人来说,氟喹诺酮类药物的声誉很差。在名为Floxie Hope和My Quin Story的网站和Facebook群组中,成千上万受氟喹诺酮副作用影响的人聚集在一起分享经验。很多人指出,氟喹诺酮会引起一种破坏性和渐进性的病征,损伤精神、感觉、肌肉、肌腱和神经,并且即使停用药物,一些副作用仍然存在。

几十年来,监管机构和医学界对抗生素短期疗程会产生如此巨大的长期影响表示怀疑。但经过病人群体的持续抗议,2008年FDA的态度发生了变化,宣布首个关于氟喹诺酮药物副作用的强烈警报,包括肌腱断裂和不可逆转的神经损伤。2016年,FDA接受了一种名为氟喹诺酮相关性残疾(fluoroquinolone-associated disability, FQAD)的潜在永久性综合征,并建议仅在严重感染情况下才可使用氟喹诺酮。此举引发了其他监管机构的重视,并重新评估抗生素:加拿大卫生部于2017年1月警告医生关于氟喹诺酮罕见的持续性或致残副作用,欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)预计在今年6月进行公开听证会之后,公布安全性评估结果。

氟喹诺酮类药物是有价值的抗生素,对大多数人来说是安全的。然而,氟喹诺酮的应用过于广泛,以至于仅在美国就有成千上万的人深受其害。为此,科学家们正在努力寻找FADA的病因。科学家们表示,氟喹诺酮的毒性提供了一个令人信服的例子,即抗生素不仅会伤害微生物,也会严重损害人体细胞。麻省麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的医学工程师James Collins表示,直到最近,对抗生素副作用的研究还集中在药物如何破坏人类微生物群上。但其实抗生素也会损伤我们的细胞,并且这是相当严重的损伤作用。

 

氟喹诺酮的黑暗面

20世纪60年代问世的喹诺酮类抗生素通过阻断拓扑异构酶II(细胞自我复制时,负责解开DNA链的酶)来杀死细菌。这些酶通常会切割DNA双螺旋,使其产生一个瞬时的双链切口,并在缺口闭合前使一段双链DNA片段得以穿过,然后再修补断裂处。但是喹诺酮会与这些酶结合,阻止它们修补DNA断裂。到了八十年代,研究人员将氟原子添加到喹诺酮的结构中,这使喹诺酮能够到达身体的各个组织,包括中枢神经系统,并提高了它们对广泛细菌感染的有效性。

一些FDA批准的氟喹诺酮类药物在引发严重不良反应和几例死亡后被迅速从市场上撤回——例如于1999年被撤销的曲氟沙星(trovafloxacin)能损伤肝脏。其它氟喹诺酮类药物尽管存在很小的副作用,但依旧成为了严重感染和常规病症的首选药物。对此,田纳西州纳什维尔利普斯科姆大学药学院(Lipscomb University College of Pharmacy)研究拓扑异构酶的生物化学家Joe Deweese指出,这些药物都是很常用的药物,因为它们非常有效。20世纪90年代在波斯湾服役的美国军队通过服用环丙沙星(cipro)来预防炭疽芽孢接触。2001年,在一系列涉及炭疽的恐怖袭击事件之后,cipro的销售大幅增长:美国疾病控制和预防中心(US Centers for Disease Control and Prevention, CDC)建议任何有感染炭疽风险的人服用为期60天的cipro。

但就在那时,有人发现了cipro的副作用。1998年,美国记者Stephen Fried(现在就职于纽约哥伦比亚新闻学院)发表了一本书,名为《Bitter Pills》。书中讲述了他的妻子因氧氟沙星产生了严重、长期的神经反应。这引发了人们纷纷在网站上,例如在喹诺酮类抗生素不良反应论坛(Quinolone Antibiotics Adverse Reaction Forum)上报告自己出现的副作用。2001年,该论坛上共有5000多个抱怨喹诺酮副作用的帖子。当时是加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)的精神病学家和医学研究人员,但现已离世的Jay Cohen通过这些网站与患者联系,并发表了45份案例研究。Cohen提醒,服用氟喹诺酮类药物后,一些人的多个器官中出现了严重损伤。这些副作用持续了数月或数年。

当时Cohen的工作一直被人们忽视,因为其主要依赖于在线论坛。但来自病人的抱怨和请愿仍在继续。从20世纪80年代到2015年底,FDA收到了共计6万多名患者的报告,这些报告详细描述了与市场上仍然存在的5种氟喹诺酮类药物相关的数十万个“严重不良事件”(最常见的是肌腱断裂以及神经和精神症状),其中包括6575人的死亡报告。但是即便这样,FDA仍然表示,他们收到的副作用报告——由药品制造商、医生和直接由消费者提交——不足以得到氟喹诺酮类药物存在严重副作用的结论。但是,氟喹诺酮类药物比其它使用更广泛的抗生素吸引了更多的投诉。南卡罗来纳大学药学院(University of South Carolina’s College of Pharmacy)血液学家Charles Bennett指出,据估计,向FDA报告的不良事件只有真实情况的1-10%,这意味着氟喹诺酮类药物可能仅在美国就损害了数十万人。Bennett还担任南方药品不良反应网络(Southern Network on Adverse Reactions)——一个由州资助的药品安全监督机构,自2010年以来一直与受氟喹诺酮类药物影响的病人合作。

2008年,FDA宣布氟喹诺酮可能会造成肌腱断裂的“黑匣子”警告;2013年,FDA再次警告,氟喹诺酮可能会引起不可逆的神经损伤。(这些警告被置于药品标签上的黑匣子内,强调该药物可能引起严重或威胁生命的风险。)随着警报的发布,患者对药物制造商提起诉讼,声称他们没有充分了解风险。一些诉讼中患者获得了金额未被披露的赔偿,许多案件仍在进行中;而制造商则辩称他们妥善处理了风险,并会与FDA合作更新这些安全标签。

2015年11月,FDA投票承认FQAD是一种综合症,并将其列入该机构的副作用明确的178种药物中。FDA还注意到一个令人不安的现象:氟喹诺酮类药物在严重不良事件报告中的致残比例高于其它抗生素。

 

线粒体损伤

加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)的Beatrice Golomb研究氟喹诺酮类药物副作用人群已有十多年了。Golomb的第一个研究对象是David Melvin——一名警察和兼活跃的自行车手。Melvin在2007年接受左氧氟沙星治疗疑似附睾炎后,便因无法行走而不得不使用轮椅。Golomb指出,从逐渐积累的证据来看,氟喹诺酮类药物能破坏线粒体——人体细胞内的能量来源,由数十亿年前从共生细菌样细胞发展而来。这种损伤会影响身体的每一个细胞,这就是为什么FQAD随着时间的推移会出现各种各样的症状,并越来越严重。

英国剑桥大学(University of Cambridge)研究线粒体生物学的Mike Murphy表示,线粒体毒性是许多类药物的共同问题。因为线粒体与其细菌祖先保持了一些相似之处,因此抗生素会对线粒体造成影响。例如,研究人员已经发现,氨基糖苷类抗生素可以通过损伤耳部毛细胞中的线粒体来引起耳聋。

从20世纪80年代开始,就有独立研究报道了氟喹诺酮类药物对线粒体功能的损害,但最具说服力的证据来自Collins等人于2013年的一项研究。他们指出,几类抗生素都能引发线粒体的氧化应激——形成活性氧分子,从而抑制哺乳动物细胞和小鼠体内的一系列功能。Collins指出,氟喹诺酮对线粒体的损伤程度,以及这种损伤在氟喹诺酮药物中的普遍程度让他们大吃一惊。不过损害效果最严重的是喹诺酮类药物。

药物研究人员也发现了这个问题:2010年,Pfizer公司的毒理学家Yvonne Will等人报道了一种在药物开发早期检测线粒体损伤的方法。他们发现一些抗生素会影响线粒体,而另一些则不会。他们测试的每种氟喹诺酮都会破坏人体肝细胞中的线粒体——研究人员表示,治疗浓度的氟喹诺酮能产生“强烈的损伤”,但Will提醒,不能从该结果推断出临床结果。

对此,Collins则指出,抗生素研究人员和医学界尚未普遍认识到线粒体损伤的可能性。他认为人们通常认为抗生素不会影响哺乳动物细胞。目前面临的一个难题是,研究人员还没有可靠的生物标记来检测人体的线粒体损伤,从而将细胞系研究与临床经验联系起来。此外,氟喹诺酮破坏人体细胞的具体机制也不明确。例如,2013年FDA对抗生素安全性的审查引用了1996年的一项研究。该研究指出,cipro在多种哺乳动物细胞系中导致线粒体DNA断裂。但同样研究研究氟喹诺酮类药物的范德比尔特大学(Vanderbilt University)生物化学家Neil Osheroff对这一结果持怀疑态度。他在实验室做了测试,发现在治疗浓度下,医生开的氟喹诺酮对人体DNA的影响很小。与此同时,线粒体损伤并非唯一起作用的理论:2015年对人肾细胞进行的一项研究发现,氟喹诺酮类药物可以与几种修饰DNA的酶的活性位点上的铁原子结合,导致表观遗传学改变,这可能与氟喹诺酮的一些副作用有关。

在去年9月的一次会议上,Bennett报告了初步数据,提示了为什么只有一些人会发生氟喹诺酮类药物的严重副作用。他从24位报告神经精神性副作用(例如记忆力减退、惊恐发作和抑郁症)的患者身上取得了唾液样本,经研究后发现其中13人(57%)携带了一种在人群中出现比例仅为9%的基因突变。Bennett没有告知是哪个基因,因为他正在申请专利,但他说这似乎是一个与喹诺酮代谢不良有关的基因。这种突变可能会导致高水平药物积聚在细胞中,包括脑中。Bennett现在正在与100多名参与者一起进行试验,看看他是否可以重复这一结果。如果一切顺利,那么以后将能研发出基因检测技术,以确定哪些病人不能服用氟喹诺酮。

 

缺乏支持

《自然》(Nature)杂志采访的大多数科学家都认为,需要更多的研究来了解氟喹诺酮的副作用。Collins希望在其它动物模型中探索抗生素对线粒体的伤害。他和Murphy在实验室研究中还发现,同时给予抗氧化剂和氟喹诺酮类药物似乎可以减轻对线粒体的影响。Murphy希望进行试验,以避免药物的线粒体毒性;他拥有一家旨在开展一些此类研究的公司的股份。但是这样的试验并非易事,而且昂贵,特别是那些在危及生命的情况下开出的药物。Golomb目前正在进行一项在线调查,以收集关于数千名患者的经验信息。她希望能够提出减轻危害的假设,然后在临床试验中对其进行测试。但很少有资金支持这类研究。这在药物安全性研究中是非常普遍的。Bennett表示,对已上市多年的药物开展研究,这对美国国立卫生研究院(US National Institutes of Health)等研究机构来说,并不是优先考虑的事情。大药企没有动力来资助上市后的安全研究,特别是非专利药物,如cipro和左氧氟沙星,因为这些药物的绝大部分的销售渠道都来自仿制药公司。

另一个因素是科学家不愿公布对药企不利的结果。Golomb指出,药物和化学品的副作用由来已久。制药巨头Merck公司有一份名单,该名单列举了所有批评抗炎药物Vioxx(罗非考昔)的医生。Vioxx由于会增加心脏病发作和中风的风险而被撤回。根据2009年在法院宣读的内部电子邮件,作为澳大利亚Vioxx集体诉讼案的一部分,Merck公司的员工发送的电子邮件里列出了很多医生的姓名,姓名旁还有“中立”或“抹黑”等标签。(Merck公司拒绝了《自然》的采访。)Bennett指出,他自己也曾受到制药公司的威胁。

对于Osheroff而言,关于氟喹诺酮类药物还有其它更为紧迫的问题,例如如何防治抗生素耐药性感染的出现和推进新抗生素的开发工作。但他和其他科学家一致认为,医生在可以使用其它抗生素治疗轻微感染时,就不应使用氟喹诺酮类药物。幸而,FDA对氟喹诺酮药物标签的更改已经初见成效。根据疾病控制中心的数据,在2011年至2015年间氟喹诺酮的使用量并没有下降(图“抗生素滥用”)。Bennett表示,这表明官方提醒的方式还不足以让医生改变他们的习惯。氟喹诺酮的标签在过去的4年或5年内已经发生了20次左右的变化。医生几乎难以跟上这种更新速度。尽管如此,根据健康数据公司IQVIA的调查,2016年美国氟喹诺酮类抗生素处方药确实下降了10%左右,而2017年上半年的总数表明该处方数再次下降。

与此同时,van Staveren抱怨,尽管她接受了医疗培训,但她仍然找不到一位认同她的关于FQAD论述的医生。她正在等待EMA提出建议,并希望EMA能像FDA一样,承认FQAD,并给予氟喹诺酮黑色警告。(EMA拒绝对此做出评价,而审查正在进行。)van Staveren表示,她希望医生们能了解风险,哪怕副作用很罕见。她希望EMA能发布警告,而且医生们要严肃对待这些警告。

 

 

氟喹诺酮类抗生素副作用严重!可致残!

 

原文检索:
Jo Marchant. (2018) When antibiotics turn toxic. Nature, 555: 431-433. 
张洁/编译

 

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