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shRNA表达克隆

肠道菌群助力癌症治疗

May 29, 2018 No Comments

肠道菌群助力癌症治疗

肠道微生物组似乎能够影响一些癌症药物的治疗效果。那么这一领域是否已成熟到可以进行临床试验呢?


2015年,Bertrand Routy在巴黎肿瘤学家当中声名略“狼藉”。当时Routy是法国Gustave Roussy癌症中心(Gustave Roussy cancer centre)的一名博士生,需要跑到各个医院去收集接受癌症治疗的患者的粪便样本。Routy表示,医生们非常“过分”,经常取笑他,喊他‘便便先生’。”

但等到Rout等人发表论文指出,某些肠道细菌似乎可以提高人们对治疗的反应之后,这些嘲讽声就消失了。现在,这些医生急于分析患者的粪便样本,以期预测谁可能对抗癌药物产生反应。目前就职于加拿大蒙特利尔大学健康中心(University of Montreal Health Centre)的Routy表示,对于很多没有意识到肠道微生物的临床相关性的人来说,这让他们大开眼界。

事实上近年来,微生物组学(microbiome)在生物医学领域掀起了一场又一场研究热潮,癌症只算是后起之秀。过去几十年间,科学家已经将肠道微生物的组成与几十种似乎无关的疾病——从抑郁症到肥胖症联系起来。当然,癌症也具有很多值得研究之处:炎症是某些肿瘤的促成因素,并且几种类型的癌症具有感染性起源。但随着新一类药物——癌症免疫疗法的爆炸性增长,科学家得以仔细研究肠道微生物如何影响治疗效果,以及如何利用这些影响更好地治疗癌症。

由于小鼠和人类的初步研究发现,肠道细菌可以对这类药物产生影响,所以科学家开始试图破译所涉及的机制。目前研究人员正在启动一些临床试验,以测试是否可以操纵肠道微生物群落,以改善治疗效果。

一些支持者指出,模仿微生物组学的策略可能会彻底改变癌症治疗。例如德克萨斯州休斯敦MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)的外科医生Jennifer Wargo就表示,这是一种很聪明的做法。然而有研究人员担心,把微生物组学策略应用于癌症临床治疗可能为时过早。尽管哈萨克斯坦波士顿哈佛大学公共卫生学院(Harvard T. H. Chan School of Public Health)的流行病学家William Hanage觉得将微生物组学应用于癌症治疗的这个想法“非常有趣”,但他补充指出,鉴于目前研究结果只是提示这个做法可能有一定益处,所以他对此还是非常担忧的。

 

有趣的联系

虽然微生物和免疫疗法的关联仅仅于过去三年才引起大家的兴趣,但一些研究人员很早就开始探索肠道细菌与癌症之间的联系了。例如,在上世纪90年代,科学家首次将传染性细菌幽门螺杆菌与胃癌联系起来。此后,科学家陆续发现其它细菌就与癌症的发生和发展有关。一些细菌能激活炎症反应,并破坏保护身体免受外来物侵害的粘液层,从而创造支持肿瘤生长的环境。在其它情况下,细菌则通过增强细胞对抗抗肿瘤药物的能力来促进癌症存活。

不过,肠道细菌同时也有助于抵抗肿瘤。早在2013年,由法国Gustave Roussy癌症中心(Gustave Roussy cancer centre)的Laurence Zitvogel领导的一个小组和由马里兰州贝斯达国家癌症研究所(National Cancer Institute)的免疫学家Romina Goldszmid和Giorgio Trinchieri领导的小组表明,一些癌症治疗方法依赖肠道微生物群来激活免疫系统。

Zitvogel的研究小组发现,化疗药环磷酰胺通过破坏肠道的粘液层,使一些肠道细菌进入淋巴结和脾脏,然后激活特定的免疫细胞。对于内脏中没有微生物或服用过抗生素的小鼠,环磷酰胺在很大程度上失去了抗癌作用。

在该研究之后,Zitvogel决定探索肠道细菌是否可能影响被称为检查点抑制剂的一类免疫疗法药物的疗效。这些药物,通常是靶向细胞表面分子(如CTLA4和PD1)的抗体,能激活人体杀伤肿瘤细胞的免疫系统,可用于治疗多种类型的癌症(图“肠道菌群助力免疫疗法”)。但只有20-40%的人对治疗有反应。

 

 

肠道菌群助力免疫疗法

 

2015年,Zitvogel等人发现无微生物的小鼠对一种免疫治疗药物没有响应,并且被给予了特定脆弱拟杆菌的小鼠相比于对照组,对药物的响应更好。

这个想法逐渐被更多人接受。据伊利诺斯州芝加哥大学(University of Chicago)的癌症临床医生Thomas Gajewski报道,双歧杆菌微生物可增加小鼠对癌症免疫治疗的反应。这些肠道细菌通过提高一些免疫细胞对肿瘤起反应的能力而发挥作用。

Wargo在2014年的一次会议上看到了这些结果,并且在回到德克萨斯州后,立即开始在自己的机构收集接受免疫治疗的皮肤癌患者的粪便样本。去年11月,Wargo、Gajewski和Zitvogel都发表了论文,指出患者对免疫疗法的阳性反应与特定的肠道细菌变种有关。Zitvogel的研究团队从Routy在巴黎收集的粪便样本发现,曾服用抗生素治疗无关感染的患者往往对免疫治疗反应不佳。

为了进一步证实这种联系,研究人员将来自人类参与者的细菌转移至具有相同癌症的小鼠的肠内。一组小鼠接种“有益”细菌,一组小鼠接种治疗无效的患者的细菌。结果显示,接受有益细菌的小鼠的肿瘤比对照组小得多。波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)的微生物学家Neeraj Surana表示,这些结果都令人非常兴奋,它们明确了微生物组学进入临床应用的可能性。

 

走向诊所

研究人员现在正在研究微生物进入临床的可能性。宾夕法尼亚州匹兹堡大学(University of Pittsburgh)的免疫学家Hassane Zarour与全球制药公司Merck合作,收集来自对检测点抑制剂治疗有响应的患者的粪便细菌,并将其转移到无反应者的肠道中,这一过程称为粪便微生物群移植(faecal microbiome transplant, FMT)。Merck已经投入了约90万美元用于此试验,该试验将在未来几周启动。

Wargo也正在计划进行类似的试验。她与加利福尼亚州旧金山的帕克癌症免疫疗法研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy)、位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Seres Therapeutics合作,希望用粪便移植重塑无反应者的肠道微生物群。

这些微生物组移植正在成为一些非癌症疾病的主流治疗手段。例如,2月,美国传染病协会(Infectious Diseases Society of America)建议医生使用FMT来治疗因难辨梭菌感染引起肠炎,且对其它治疗无响应的人群。但这种疗法有缺点。为了避免不慎感染致病微生物,研究人员在移植之前,必须小心选择捐赠者,并筛选粪便成分。这就是为什么除了粪便移植之外,Seres Therapeutics公司、派克研究院(Parker Institute)和Wargo公司还将测试一种包裹着一组从有响应患者粪便中纯化出来的、形成孢子的细菌的药丸。

Gajewski和他在剑桥生物技术公司Evelo Biosciences的合作伙伴正在采用类似的方法。他们的试验将评估含有单一细菌菌株的两种药丸对不同类型癌症患者(包括结肠癌和皮肤癌)的影响。

Zitvogel并没有计划开始临床试验,但她共同创办了位于特拉华的初创公司EverImmune,该公司正在开发一种基于微生物组的药丸。

目前尚不清楚微生物如何与免疫治疗剂相互作用。一个被广泛接受的假设是,有些微生物通过调节免疫系统的激活门槛来增强机体对肿瘤的反应。但确切的机制,包括哪些细菌调节免疫细胞,仍然是一个谜。

研究人员希望临床试验能有助于弄清某些细节。例如,Wargo正在探索细菌代谢物。她的团队希望找到对治疗有反应的患者的大便和血液中与治疗结果相关的特定代谢特征,并记录试验参与者的血液中的免疫细胞和肿瘤的数量。

Gajewski认为,微生物可能通过刺激肠道细胞产生某些分子来激活免疫反应。他的团队正在测试给与小鼠特定细菌是否会改变循环免疫细胞前体细胞的行为。同时,他们试图确定哪些细菌可能会带来积极成果。

 

时机已到?

鉴于不确定性的存在,一些科学家认为在人体中测试这些方法是有风险的。Surana指出,一些试验参与者可能会发生副作用。而改变个体微生物组的构成可能使他们更容易出现其它健康问题。

粪便移植会带来很多未知因素。Wargo指出,尽管FMT已被证明对许多没有癌症的人来说是安全和有效的,但也可能导致意料不到的结果,例如体重增加和肥胖。我们应该在这些试验中寻找安全信号吗?必须如此。Wargo建议很好地设计实验,并从实验中真正获益。

Gajewski计划一次只测试一种双歧杆菌菌株的效果,他认为这样做不需要担心,因为人们补充双歧杆菌已经有一千年的历史了,细菌存在于婴儿的肠道中,只是随着人年龄的增长,数量不断减少,因此细菌至少是安全的。

但目前研究人员还不清楚某种菌群是否可以帮助患有癌症的人,如果的确如此,那么是里面的哪种细菌提供了益处呢。去年在《科学》(Science)杂志上发表的论文指出,即使对于相同的癌症和相同的治疗,最优的预后都是与不同的细菌发生关联的。

Wargo表示,研究人员研究了来自法国和美国的癌症患者,发现饮食可以解释一些差异。但是,巴黎法国国家农业研究所(French National Institute for Agricultural Research)的生物学家Joël Doré指出,样品采集、数据分析和统计方法的差异也可能导致结果偏差。Doré在2011年协助启动了国际人类微生物标准(International Human Microbiome Standards, IHMS)项目,该项目旨在改善微生物组研究中的数据重现性。

Hanage指出,即使是两项分别分析美国人患有相同类型癌症的研究,也只能发现部分重叠的微生物与积极结果相关。如果研究人员没有弄清楚这些差异的原因,他们可能无法解释试验的结果。

Hanage表示,在开始临床试验之前,三组人员应该尝试重现对方的结果,并聚焦于一组“有益”的微生物。任何细菌都可能是一种有用的方法。但其不一致性可能意味着结果不可重现。

这是微生物组研究常见的一个问题。Hanage指出,许多调查结果证明,微生物研究结果要么不可重复,要么就比原始结果复杂得多。剑桥麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的微生物学家和癌症生物学家Susan Erdman表示,IHMS项目开发的标准应该会有所帮助,但是科学家不愿意将它们纳入其中。这样做会以牺牲创新为代价,她认为——研究人员发现新东西的一种方式就是在不同环境中进行试验。

Wargo表示,该研究领域应该规范其采集样本和分析的方法,以及对更大型的患者群体开展验证研究。自去年以来,她的研究小组分析了500多名接受过不同疗法的皮肤癌患者的粪便。同时,Zitvogel领导的巴黎团队也正在分析接受两种联合免疫疗法治疗的患者的粪便样本,以确定哪种肠道细菌介导对该药物组合的反应。Wargo希望肠道微生物组最终能够帮助确定哪些患者会对哪种抗癌治疗作出反应。

对此,Routy指出,短期内将会有更多的样本收集。而这一次,很可能会有更少的肿瘤学家会持怀疑态度。Routy现在正在研究肠道微生物如何加强免疫疗法的疗效。他表示,在癌症治疗中,肠道微生物领域已经从门可罗雀变得炙手可热了。现在是到了收割成果的时候了。 

 


原文检索:
Giorgia Guglielmi. (2018)How gut microbes are joining the fight against cancer. Nature, 557: 482-484. 
张洁/编译

 

 

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