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癌症治疗新策略:靶向休眠细胞,预防复发

Jun 27, 2018 No Comments

癌症治疗新策略:靶向休眠细胞,预防复发癌症细胞(绿色)从肿瘤上脱落,并在身体其它部位定居。

 

 

研究人员正在寻找从肿瘤组织上脱落的休眠细胞,并让它们继续保持沉默。

几十年来,癌症治疗策略的经典思路是设计药物,杀死快速分裂的肿瘤细胞。但近年来许多癌症研究人员开始转变观念:靶向分散在身体各部位的恶性休眠细胞。

这些休眠细胞散布在身体各处,一旦被激活,就会引发癌症转移,而癌症转移是90%的癌症相关死亡的原因。靶向增殖性肿瘤细胞的治疗往往会漏掉这些沉默细胞,因为它们处于休眠状态,不会活跃地分裂。

休眠的癌细胞数目非常少,人们很难从身体数十亿个正常细胞中筛选出来。纽约市西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的癌症研究人员Julio Aguirre-Ghiso表示,多年来,研究人员缺乏研究它们的工具。但是这一现状已开始发生改变。

从6月19日至22日,研究人员将齐聚加拿大蒙特利尔,探讨癌症休眠细胞相关问题。Aguirre-Ghiso指出,这是首个聚焦于这些休眠癌细胞的学术会议。参与会议的研究人员非常多,这表明,人们认识到这是一个重要的临床需求。

对于复发率很高的癌症,如乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等,这种需求更加迫切。加州劳伦斯伯克利国家实验室(Lawrence Berkeley National Laboratory)的癌症研究人员Mina Bissell表示,无论是切除肿瘤,还是放疗,癌症迟早会转移。所以关键的问题是,转移的来源是什么?

 

跟踪沉默细胞

越来越多的证据表明,休眠细胞在其发育早期脱离母体肿瘤,并通过血管进入体内的新位点。但是,在进入其它组织或器官之后,这些细胞将进入睡眠状态,即处于休眠状态,直到被触发——触发机制尚不明确。被激活后,它们才开始分裂,并形成新的肿瘤。

当癌症研究人员试图研究这种休眠时,他们很快遇到了一个问题:癌症小鼠模型通常被设计成快速生长出高度致命的原发性肿瘤。然而,研究休眠的研究人员需要缓慢生长的肿瘤——从而有足够时间去除快速增殖的癌细胞——并且能够在原发肿瘤被移除很长时间后跟踪这些休眠细胞。

印第安纳大学(Indiana University)的乳腺癌专家Kathy Miller指出,传统的癌症动物模型很难研究这些休眠细胞。但是,几个实验室已经取得了进展,开发了可在一年以上追踪休眠细胞的小鼠癌症模型。

识别这些细胞的技术也在不断改进:杜克大学医学院(Duke University School of Medicine)细胞生物学家Joshua Snyder使用荧光标记混合物来鉴定和追踪表达癌症相关基因的恶性癌症细胞。而在蒙特利尔会议上,弗雷德哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的遗传学家Jason Bielas将介绍他使用特定DNA序列来对这些细胞进行条形码分析的初步结果。获得结果后,便可使用便宜的DNA检测方法,从十亿个细胞中识别出一个休眠细胞。

一旦确定了休眠细胞,就可以用新技术分析这些细胞的基因表达与正常细胞的不同之处,最后确定诱导休眠的因素以及唤醒休眠细胞的触发因素。Miller表示,有了这些信息,我们就有可能防止休眠细胞复苏。只要这些细胞仍然处于休眠状态,它们就不会杀死癌症病人。

 

识别抑制机制

让休眠细胞维持休眠状态的研究一直在进行。2015年,Aguirre-Ghiso的实验室发表文章指出,两种经过FDA认证的药物——5-氮杂胞苷和维甲酸——联用,在体外和在体内实验中都可以诱导前列腺癌细胞休眠。现在,西奈山肿瘤学家William Oh等人正在招募前列腺癌患者来测试这一发现。

一些学者正在研究如何彻底杀死休眠细胞。Aguirre-Ghiso实验室的癌症研究人员Veronica Calvo-Vidal等人与Eli Lilly公司合作,开发了PERK蛋白抑制剂。PERK蛋白在休眠癌细胞中异常高水平表达。对小鼠的早期研究表明,该抑制剂可以杀死细胞,该团队现在正在分析个别休眠细胞中的基因表达,以更多地了解抑制剂的作用机制。

但Miller提醒,确定哪些癌症最有可能复发的方法也很重要,这样可以帮助医生选择哪些患者需要接受这种治疗。她和其他治疗乳腺癌的肿瘤学家已经在努力判定哪些患者应该接受进一步的激素治疗,以降低复发性肿瘤的风险。她还表示,她们已经做了很多工作,目前距离准确预测癌症复发的时间不远了。

 

 

原文检索:
Heidi Ledford. (2018) Cancer researchers target the dormant cells that seed tumours. Nature, 558: 355-356. 
张洁/编译

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