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服用过敏原来治疗食物过敏,有利或有害?

Oct 23, 2018 No Comments

服用过敏原来治疗食物过敏,有利或有害?1

12岁的Jacob Kingsley在开始口服免疫药物治疗花生过敏前,去逛了一家由于自己过敏而不能购买任何东西的面包店。

 

 

虽然吃少量的花生类产品可以防止过敏反应,但很多人对此心怀疑虑。

9岁那年,Jacob Kingsley在医生的指导下口服过敏原——自从他会走路后,父母一直教育他不能吃这类食物。他乖乖地吞下了几微克的花生粉——不到一颗花生的1/1000,并被稀释在饮料中。他的母亲和一名护士密切地关注着他的状况,一旦他喉咙发痒、哮喘发作,就给他注射肾上腺素。

当时,Jacob的母亲Jennifer Kingsley载着他,在哥伦布的家和位于俄亥俄州辛辛那提市的诊所之间往返2个小时,送他去接受第一次花生免疫治疗。Kingsley希望逐渐增加花生的摄取量,能让Jacob的免疫系统脱敏。

Kingsley原本不打算让Jacob接受这种治疗,但去年发生的事情让她别无选择。一年前,Jacob吞下了一小撮爆米花,当时他并不知道这些爆米花里含有花生成分。结果悲剧发生了,他发生了强烈的过敏反应:两次相隔约6小时的强烈症状。幸好,经过急诊治疗后Jacob逐渐恢复。考虑都此前他已有一次类似的经历,Kingsley担心,花生过敏可能会要了Jacob的命。所以,Kingsley决定,她们不能再继续这样的生活了。

当Jacob在诊所打着游戏,喝着含花生粉的饮料时,他其实和其他过敏儿童在一起改写着食品过敏的新篇章。现在,全世界有超过3000人(其中大多数是儿童)接受了花生免疫疗法,目的是防止他们在误食过敏原时发生严重后果。其他孩子正在尝试通过免疫疗法来治疗牛奶、鸡蛋和坚果过敏。有些人,比如Jacob,在过敏症专科医生的办公室接受治疗,这些医生会非正式地或正式地发表论文共享他们的治疗方案。一些儿童参加了临床试验,其中有两项试验采用花生胶囊或皮肤贴片来治疗花生过敏。负责这两项临床试验的两家公司均计划今年申请获得FDA的批准。该机构的批准将会大大提高免疫疗法的可信度和影响力。

在一个几十年来研究人员一直没能为病人提供有效解决方案的领域,免疫疗法带来了一场革命。马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins Medicine)儿科过敏症免疫学家Corinne Keet指出,随着它越来越接近主流,公众对其“感情复杂,但又充满热情”。人们担心它可能会造成伤害,但又希望孩子们可以过上更自由的生活。提供免疫疗法的医生表示,接受了免疫疗法后,一些儿童可以和全家一起去中国餐馆聚餐,也有一些原本接受家庭教育的孩子得以正式入学,和同龄孩子一起在学校学习。

像许多首个治疗一样,免疫治疗并不完美。亚特兰大埃默里大学(Emory University)的儿科过敏症免疫学家Brian Vickery认为,这只是1.0版本(有待改进)。他在总部位于加利福尼亚州布里斯班的Aimmune Therapeutics公司工作了两年,并负责花生免疫治疗试验的展开。该公司的食品过敏治疗产品即将获得批准。医生担心口服免疫疗法的严格性——治疗必须无限期地持续——以及其风险,毕竟药物本身就是过敏原。去年在日本,一名儿童在牛奶过敏的免疫治疗试验中出现了脑损伤。

与此同时,临床医生正在努力研究免疫疗法的作用机制。没有人确切地知道免疫疗法是如何起作用的,也没有人知道哪些人群可能受益,哪些人群可能发生副作用。Keet认为,就现阶段来说,对于一个普通的花生过敏儿童来说,接受口服免疫治疗是否合理仍然是不明确的。

像许多研究食物过敏的人一样,Keet被免疫疗法的神秘所吸引。现有的动物模型非常差劲。即使在同一个人身上,过敏反应的强度也会不可预测地变化。为什么一个孩子过敏,而另一个孩子不过敏,相关机制仍然未知。

丹佛科罗拉多州儿童医院(Children's Hospital Colorado)的儿科过敏症免疫学家Matthew Greenhawt表示,20世纪90年代,食品过敏远没有现在这么高发。 Greenhawt目睹了食物过敏发生率的激增,单是他就职的医院接诊的食品过敏儿童人数就非常惊人了。如今,美国、英国和其他几个国家的人口中有1%到2%对花生过敏 ——这一比率自20世纪90年代中期以来大约翻了三倍。其它食物过敏,例如树坚果过敏也在增加。其中原因目前尚不清楚。

尽管病例数增加,但食物过敏导致的死亡人数仍然很少。准确的数字难以统计,有的机构估计每年不足10人,也有机构估计每年超过150人。但即使食品过敏的孩子死于被闪电击中的概率也高于食品过敏,但食品过敏对患者和家人造成了巨大的精神压力。父母根本不知道他们的孩子什么时候会发生过敏,以及过敏后会发生什么。商人David Bunning指出,现在的生活环境非常复杂——人们将食物放到各处。他的两个已成年的儿子均对多种食物过敏。食品过敏让孩子们不敢探索世界。Bunning的家人几乎从来没有旅行过或在外吃过饭。在他们的祖父母家里,男孩们通常只能呆在一个没有放任何食物的房间。

Bunning现在担任弗吉尼亚州食品过敏研究与教育联盟(Food Allergy Research & Education,FARE)——一个倡议组织——的董事会主席。像他这样的家庭成员和关心过敏儿童的医生们从十多年前起就开始呼吁推动新疗法的研发。免疫疗法是个不错的选择:注射过敏原使免疫系统对花粉、草、宠物皮屑和蜂毒脱敏的疗法已有几十年的历史。

无论是对猫或开心果过敏,免疫疗法的目的是破坏面对过敏原时失控的细胞。当一个对食物过敏的孩子吃到过敏原时,食物蛋白质会从消化道进入血液。名为免疫球蛋白E(IgE)的抗体与组织中名为肥大细胞的白细胞结合,识别出过敏抗原。IgE激活肥大细胞,后者释放组胺和其它化学物质。在皮肤上,这种反应可以导致荨麻疹;在呼吸道,可能导致哮喘;在肠道,可能会导致呕吐。最严重的症状,如咽喉肿胀或全身反应,是家人最害怕的过敏反应。研究人员认为,过敏原注射可以减少IgE的产生,部分机制是通过增加某些促进一系列免疫变化的T细胞的数量。

几十年前的简短测试表明,注射食物过敏原并不安全。因此,在21世纪头十年中期,科学家开始尝试喂食过敏原。2005年出现了一个分水岭,当时NIH成立了一个食品过敏临床试验联合体;第二个分水岭是在2011年,当时倡导者在波士顿的哈佛医学院(Harvard Medical Schoo)举办了一个研讨会,以规范开创性免疫治疗工作的目标和策略,当时大约有60人参加了该研讨会。休斯顿德州儿童医院(Texas Children's Hospital)的儿科过敏症免疫学家Carla McGuire Davis表示,患者非常清楚其中的风险和利益。他们不在乎吃花生酱三明治;但他们希望误食的时候能有所保护,从而避免发生严重的过敏反应。试验者把最终剂量设定为几颗花生,然后逐渐加大服用剂量。

纽约西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的儿科过敏症免疫学家Hugh Sampson指出,早期临床试验的结果给了大家很大的鼓舞和信心,他多年来一直研究食物过敏的免疫疗法。他还表示,经过6到12个月的治疗,大约70%到80%的患者可以使用比之前更大剂量的过敏原。实验室数据也令人惊喜:随着时间的推移,摄入过敏原似乎会使肥大细胞的反应迟钝,从而抑制其释放有害化学物质。该疗法还可产生其它免疫球蛋白:IgG4,其进一步抑制肥大细胞活性;以及IgA,有助于防止食物过敏原逃离肠道,进入血液(图:以毒攻毒)。

 

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2011年的会议激发了现在名为Aimmune的公司的成立,该公司接受了FARE提供的超过350万美元的资金。第二家开展口服免疫疗法的公司DBV Technologies,总部设在法国蒙鲁日和纽约市,几年后规模得到扩大了许多。 Aimmune开始开发口服产品,基本上是一种基于花生粉的粉末胶囊,其中的花生蛋白保持在一定水平。今年2月,该公司在一份新闻稿中公开了一项涉及496名儿童和青少年的III期临床试验结果,其中一项治疗方案为每2周增加11个剂量水平。在治疗组的372人中,约20%由于包括副作用在内的各种原因而退出。大约一年后,96%的完成治疗的人可以食用一颗花生,且最多发生轻微症状,84%可以吃两颗,63%可以耐受至少三颗。

DBV公司的皮肤贴片产品代表了一种更为保守的策略:贴片包含相当于一颗花生三年的花生蛋白。去年,DBV公司宣布在招募了近400名患者的III期临床试验中,一年后,使用该贴片的患者平均可在数小时内吃三颗花生,然后出现呕吐或荨麻疹等临床症状;在试验之前,受试者的平均水平只有一个花生。结果因人而异。

如果一种或两种口服免疫治疗产品在未来几个月内得到FDA的批准,那么估计它们应该会十分受欢迎:Aimmune现在在美国证券交易所的估值约15亿美元。2016年,FARE以4700万美元的价格出售了其在Aimmune的股份。

与此同时,其他一些医生则采用另一种方法:在治疗中提供花生免疫疗法。德克萨斯州达拉斯的儿科过敏症免疫学家Richard L. Wasserman指出,他可以用5.95美元的花生粉治疗20名患者。

11年前,Wasserman冒险进入食物过敏免疫疗法领域。他开发了一个部分基于已发表的病例报告和过敏注射方案的协议。他对5位花生过敏病人进行了花生粉的静脉注射,并密切注意病人是否会发生严重的过敏反应。据他回忆,尽管第一天之后,他就放弃了静脉注射,但这起码证明了他在免疫疗法上的尝试。

目前Wasserman已经治疗了300多名患有花生过敏症的儿童和400多名患有其它食物过敏的儿童。其他从业者也加入其中,其中包括Kingsley一家求助的那位辛辛那提过敏症专家:伯恩斯坦过敏小组的Justin Greiwe。 Greiwe在2014年加入了这个项目,并通过了医疗培训。Greiwe表示,起初挺为难的,因为没有正式批准的口服免疫治疗方案。他在每次治疗前都采取了预防措施,例如肺部检查,以帮助确保患者安全。

一些临床医生和开发产品的公司的高管对医生的诊室治疗并不满意。DBV的首席科学官Sampson认为,这让他们很被动,他们非常担心,如果放任医生自由探索,可能会发生严重或致死的病例,从而改变FDA对口服免疫疗法的看法。

Wasserman同意必须谨慎,因为并非所有执业医生都能对过敏症患者进行口服免疫治疗。 Greiwe建议应由有资质的专业人士介入治疗,他把自己的手机号码给了每位接受免疫治疗的病人家属。

Jacob是Greiwe的第一批免疫治疗患者之一。他的母亲记得Jacob的耳朵发热——这是一种会自行消退的微小过敏反应。Jacob说他讨厌花生,不想继续了。最糟糕的是,当治疗进行到6个月左右,Kingsley发现Jacob连续两周没喝药,他把它藏起来了。Jacob母亲认为这是她们唯一感受到危险的时刻。西奈山的免疫学家Cecilia Berin指出,停止治疗可以迅速改变免疫系统,因为免疫治疗需要持续接触。当Jacob停止服药时,之前的治疗引起的免疫系统的变化会逐渐消失,使他处于危险之中。Greiwe让Jacob重新以较低剂量开始服药。最后,就像Jacob的母亲所说的,她们完成了整个疗程。

即使是谨遵医嘱的儿童也面临着一些风险。免疫系统可以对非常微小的压力做出反应,并且可以引发过敏反应的因素太多了。在服用免疫治疗剂的几个小时内,锻炼或训练也可能发生过敏;感冒、胃病、月经或热水澡也可能引发过敏反应。哮喘发作可引发反应——许多过敏的儿童也患有哮喘。Davis表示,他们有一位患者刚刚在舞台上拉小提琴,表演结束大约15分钟后服用了免疫治疗剂,然后发生了过敏反应。

Berin认为体力活动或疾病等外部压力使肠道更具渗透性,导致更多的免疫治疗剂进入血液。但这仍然是假设。Keet表示,无论如何,人们越来越清楚地知道“有些病人在几年内会对一定剂量脱敏的。以Jacob为例,他已经脱敏了9个月。一天晚上看电影的时候,他吃了花生味儿的M&M豆,然后和他的堂兄一起跑到外面,在暴雨中跳舞。然后他全身发生了荨麻疹。Kingsley拨打了Greiwe的号码,Jacob之后服用了双倍剂量的过敏药物。

 

服用过敏原来治疗食物过敏,有利或有害?3

食物过敏正变得越来越普遍,少数食物是绝大多数人的过敏原。但摄入小剂量的食物可以减轻过敏反应。

 

 

迄今为止“最悲惨”的数据来自日本。一名儿童参加了在横滨神奈川儿童医疗中心(Kanagawa Children's Medical Center)进行的牛奶过敏免疫治疗试验。他把他能摄取的牛奶量从不到8毫升提高到135毫升——大约半杯牛奶。在维持剂量3个月后,他吞下了半杯牛奶,马上就喊疼。几分钟后,他就停止了呼吸。根据医院总裁Sumimasa Yamashita于2017年11月发表的一份声明,他的心跳后来在急诊室恢复了,但是呼吸的短暂停止导致了脑损伤。神奈川县儿童医疗中心拒绝对此作出评论,只说事件仍在调查中。

医院在声明中指出,该男孩在摄入灾难性剂量的前一天发生了哮喘。他还签署了一项协议,旨在不到3周内迅速增加他可以饮用的牛奶量。但这个孩子对那杯牛奶发生如此灾难性的反应的原因还不明确。

澳大利亚墨尔本默多克儿童研究所(Murdoch Children's Research Institute)的儿科过敏症免疫学家Mimi Tang指出,人们不理解的是这种保护水平的波动。根本无法保证一定有效,而且保护效果也不是一成不变的。

2013年几篇关于食物过敏的长期分析的其中一篇发表在 《过敏与临床免疫学杂志》(Journal of Allergy and Clinical Immunology)杂志上。Keet,约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)的儿科过敏症免疫学家Robert Wood和他们的同事找到了32名曾参与牛奶免疫治疗试验的儿童。Wood指出,三到五年后,“结果出人意料地令人惊讶”,只有大约四分之一的儿童“效果非常好,可以耐受无限量的牛奶而没有副作用”,另外四分之一的人放弃了试验,并再次完全不沾牛奶。其余的人可或多或少地食用乳制品,间歇性甚至经常发生过敏反应。

越来越多的家庭愿意尝试这种治疗,否则容易焦虑。Divya Balachandar表示,她们害怕失去理智。她的女儿Leena Wong现年7岁,在4岁初次接触腰果后,第一次发生了过敏反应。测试显示,Leena也对芝麻、鸡蛋、牛奶、其它树坚果和花生过敏。Balachandar是纽约市的一名儿科肺病专家,她的丈夫让Leena参加了2015年联邦政府资助的花生过敏口服免疫治疗试验。Balachandar当时真的很紧张,因为要在她女儿的嘴里放一些导致过敏的东西。她倾向于接受当地过敏症患者的治疗试验,因为,“在私人诊所接受治疗更灵活”。到了今年春天,Leena已经可以吃两勺花生酱了——大约25个花生——而不发生过敏反应。她过去吃饭都要坐在单独的无坚果餐桌上,现在可以和其他二年级同学一起享用午餐。

两家开发基于花生的治疗方法的公司表示,申请的志愿者人数已经远超他们需要的人数。私人执业者通常有等候名单;Greiwe的患者需要等待超过4个月。加利福尼亚州帕洛阿尔托市的斯坦福大学(Stanford University)有一项大型食物过敏研究项目,斯坦福的过敏症免疫学家Sharon Chinthrajah表示,超过2000名患者正在等候参加该项临床试验。

越来越多的治疗方法即将涌现。在澳大利亚,Tang正在与一家公司合作,该公司正在测试她开创的方法,即益生菌和口服花生免疫疗法的新组合。她表示,益生菌应该会让身体更倾向于产生耐受过敏原的T细胞,并减少负责过敏反应的T细胞的产生。Chinthrajah和其他人热衷于将口服免疫疗法与名为omalizumab的单克隆抗体相结合,该抗体经FDA批准用于治疗过敏性哮喘。临床试验也正在准备测试其它针对过敏性炎症的相关分子的单克隆抗体。

Jacob和Leena的家人都渴望看到接下来会有什么进展。Jacob也对开心果和腰果过敏,但由于他发现这些食物比花生更容易避免,因此家人拒绝接受针对这类食品的免疫疗法。 Leena的家庭正好相反。Leena与她的姐姐以及父母一起,定期去印度餐厅吃饭,印度餐厅里树坚果是调味汁中的常见成分。今年8月,另一次过敏反应使她进入急诊室:她吃了印度食物后开始呕吐、胸闷和眼睛肿胀,她父母怀疑这些食物含有腰果——尽管她已经与餐馆进行了三次检查,但事实并非如此。Balachandar指出,一旦免疫疗法变得更普遍,大众接受度更高,她就准备让Leena接受树坚果的口服免疫治疗。 

在食物过敏免疫疗法方面有着丰富经验的医生希望那些刚接触这个领域的新人能更谨慎一点。Greenhawt表示,提供此类治疗的医生“必须冷静看待数据” ,包括已公布的结果和可能出现的副作用。尽管如此,他仍然很高兴花生免疫疗法可能很快就会获得批准。前几天,在与一位花生过敏的4岁男孩和他的母亲交谈时,Greenhawt分享了明年可能上市的新药。他指出,明年将有两种产品获得批准,他们可以讨论哪种产品最适合该男孩。那位母亲看起来很惊讶和高兴,Greenhawt从来没有见过像这样明亮的笑容。


原文检索:
Jennifer Couzin-Frankel. (2018) Toxin or treatment. Science, 362:278-282. 
张洁/编译

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