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shRNA表达克隆

乙型肝炎——非洲的沉默杀手

Jan 22, 2019 No Comments

乙型肝炎

图为乌干达——一个6%的人口携带乙型肝炎病毒的国家——的一个市场。

 

 

病毒性肝炎发病率日益上升。攻克非洲乙型肝炎是关键。

8年前,当Nuru去接受HIV病毒筛查时,她已做好了最坏的准备。在照顾因艾滋而死亡的的母亲之后,Nuru离开乌干达,搬到英国学习,并决定将她的健康牢牢掌握在自己手中。Nuru已经做好被告知感染了艾滋病毒的准备了,她想的是,‘没关系’。最坏不过走妈妈的老路。

她没想到的是自己被诊断出携带另一种病毒:乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)。当卫生工作者告知Nuru结果的时候,态度非常严肃,就像‘它比艾滋病毒更糟’。Nuru很迷茫,甚至有种自杀倾向(应Nuru要求,文中采用了化名)。Nuru不太知道乙型肝炎是什么,因为很少有人会谈这个,大家都只讨论HIV。HIV病毒的研究已经开展得很充分了,被广泛讨论,且有据可查。电视上也会宣教谨防艾滋病毒感染。但乙肝病毒相对冷门。

HBV通过血液和体液传播,并影响肝细胞。通常认为,全世界每年仅有不到100万人死于乙型肝炎病毒,主要死因是HBV病毒造成的肝癌或瘢痕形成(肝硬化)。相比于HIV,HBV更不容易致命,许多携带HBV病毒的患者并不会出现明显的症状。但由于超过2.5亿人患有慢性HBV感染,是艾滋病病毒感染人数的7倍多,所以HBV造成的全球死亡人数已经可以和HIV媲美。

肝炎—或肝脏炎症—由许多病毒引起,目前肝炎造成的死亡往往由B型和C型肝炎病毒引起。根据最近一次即2016年的统计,全球病毒性肝炎造成的死亡人数上升至140万人,已经超过结核病、艾滋病或疟疾造成的死亡人数。

尽管可以通过儿童早期接种疫苗来预防HBV感染,并使用与抗HIV相同的抗逆转录病毒药物来治疗乙肝,但HBV造成的死亡人数仍然不断增加。英国牛津大学(University of Oxford)研究HBV等病毒感染的免疫学家Philippa Matthews指出,艾滋病病毒一直是一种急性流行病,相关机构已投入了大量的资源来防治HIV感染。相比之下,HBV备受冷落——相关的政治宣传、资金和教育都非常少,

研究人员和卫生工作者都希望改变这种状况。两年前,世界卫生大会(World Health Assembly)批准了一项世界卫生组织(World Health Organization, WHO)战略,即到2030年消除肝炎这一公共卫生威胁,世界卫生组织将其定义为将新发感染减少90%,并将病毒性肝炎引起的死亡人数减少65%。

这一战略的工作重点是应对撒哈拉以南非洲地区日益严重的HBV危机。其它高风险地区,例如西太平洋(从中国延伸到新西兰),在1992年世界卫生组织决定将HBV纳入常规疫苗接种协议之后,就大力提高了儿童乙肝疫苗接种覆盖率。因此,尽管该地区约有6%的人仍然感染了HBV,但大多数儿童和青少年都携带HBV抗体。在撒哈拉以南非洲地区,估计目前约有6%的人口受到感染,只有不到十分之一的儿童接受了必要的接种。该地区在其它干预措施(包括筛查和诊断以及治疗)上也施行不力,明显落后于其它地区。

乌干达马克雷雷大学(Makerere University)的肝病专家Ponsiano Ocama表示,乙型肝炎在很大程度上被忽视了。卫生保健工作者通常没有受过良好教育,也没有能力治疗乙肝。Matthews补充指出,抗逆转录病毒药物通常优先用于艾滋患者。一些卫生保健工作者认为,感染HIV和HBV两种病毒的患者更应该被照顾,即使这两种感染各自都会增加死亡率。

由于很少进行常规筛查,研究人员对肝炎的发生率和预后的了解非常匮乏。虽然西太平洋国家的进步促进人们对抗肝炎,但撒哈拉以南非洲地区的危机正在肆虐。Matthews表示,这是该地区抗击肝炎的关键时刻。

 

知识缺口

Nuru对自己的筛查结果感到沮丧,并且觉得自己对HBV感染知之甚少。她在网上查资料,去了解那些医生没有告诉她的信息。Nuru指出,公众对HBV的传播途径知之甚少,但知道HBV可以通过无保护的性行为传播,因此他们容易带着有色眼镜看待HBV感染。当HIV病毒在撒哈拉以南非洲被首次曝光时,很多人就觉得可能是因为无保护的性行为才会有这么多HIV携带者。Nuru的病毒抑制情况非常好,因此不需要治疗,但她并没有公开谈论它。她认为,如果她携带HBV的消息传回乌干达,那么她担心人们会怀疑她的家人。他们将被隔离、孤立,甚至找不到工作。

Kenneth Kabagambe于2011年创建了乌干达全国乙型肝炎患者组织(National Organization for People Living with Hepatitis B, NOPLHB)。此前他的一位朋友因HBV感染而死亡,他表示自己在2012年被确诊时也有和Nuru一样的经历。医生的态度让他一度以为,HBV病毒和埃博拉病毒一样可怕。

正如Kabagambe和Nuru所知,肝炎有时被称为沉默的流行病,因为它的携带者最初并不会出现症状。在某些情况下,HBV病毒可以在几年甚至几十年里持续地损伤肝脏的功能,但不引起任何明显的症状,直到最终病毒感染导致肝硬化或肝癌。

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)是一种主要通过血液传播的RNA病毒——通常通过未经筛查的输血、药物使用、在医院中重复使用未经消毒的设备,以及无保护的性行为传播。目前没有针对丙肝病毒的疫苗,但抗病毒药物可以治愈大多数人的慢性感染。相比之下,HBV是一种DNA病毒,其恶性程度较低——因为成年人很少会感染HBV病毒——但问题是,成年的慢性HBV感染更为普遍。它影响的人数几乎是HCV的四倍,并且在怀孕或分娩期间比HCV更可能发生母婴传播。HBV感染在经济方面也有很大差异,Ocama指出,乙肝主要是“穷人的疾病”。

与HIV病毒相比,那些未感染HBV病毒的成年人不太可能感染HBV病毒——而且,如果他们感染了HBV,那么发生慢性感染或传染给其他成年人的可能性很小。感染和传播HBV的风险最高的群体是免疫系统较弱的婴儿。南非开普敦大学(University of Cape Town)的肝炎研究员Mark Sonderup表示,与携带HBV的成年人相比,幼儿更易发生慢性感染。因此,筛查和治疗感染的母亲以及为婴儿接种疫苗是战胜HBV的关键。然而,非洲卫生工作者对于HBV的传播途径的了解非常少,他们甚至认为需要隔离携带HBV的成年人。Ocama认为,这会增加感染者的耻辱感。

图中还有一些值得注意的地方。在西太平洋国家,HBV菌株的主要传播途径往往是母婴传播,因此20世纪90年代推广的儿童疫苗接种活动大幅降低了感染率。然而,在撒哈拉以南非洲地区的HBV病毒株不同于西太平洋国家的HBV病毒株——感染的母亲往往具有较低的病毒载量,使得母婴传播的可能性稍小。更主要的传播途径包括:从孩子到孩子的病毒传播、常见划痕和年轻人的卫生状况不佳等。

 

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疫苗推广

伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的肝病专家Maud Lemoine指出,多年来,政策制定者认为普及疫苗接种足以阻止HBV。这在原则上是正确的,但疫苗的设计使其难以管理。乙肝疫苗需要接种三剂。第一剂是“出生剂量”,如果在出生后24小时内给予,则最有效。另外两种剂量在稍后和几周后给药。从1990年到2015年,接受三次HBV接种的儿童比例从1%上升到84%,西太平洋的覆盖率超过90%,仅次于美洲;非洲比较落后,大概在70%左右。

但在实践中,第一剂并非总是在出生时给予——该剂的覆盖率在全球范围内仅为39%——并且很多情况下接种时间并没有被报道。在非洲,出生时接种第一剂的覆盖率仅为10%。乙肝疫苗的接种需要在出生后24小时内接种第一剂,并按期进行后续接种。在许多分娩不在医院进行的地区,这构成了巨大的挑战。

疫苗联盟(Vaccine Alliance, Gavi)——一个连接公共和私营部门,旨在推动疫苗普及的国际组织,发现及时接触母亲的挑战更加复杂。Gavi一直是推动撒哈拉以南非洲扩大HBV疫苗接种的中坚力量。该组织提供了一种多效疫苗,它可以预防白喉、百日咳、破伤风、HBV和流感,可到6-8周才给婴儿接种。一位发言人表示,该组织并没有专注于提供出生时的疫苗接种,部分原因是没有证据显示,现有的配送系统能够在婴儿出生24小时内提供疫苗接种。还有一个原因是该组织提供的多效疫苗价格是HBV疫苗的5倍,更容易拿到政府补贴。

然而,11月29日,Gavi董事会投票决定优先投资HBV第一剂疫苗,将其作为2021年至2025年6个新疫苗计划战略的一部分。其它疫苗接种活动的成功表明,克服疫苗的分销问题是有可能的。在20世纪90年代,印度尼西亚的研究人员向当地助产士提供了预包装的一次性乙型肝炎疫苗,以便在产妇分娩后,对婴儿接种。这种方法现在被广泛使用。两年前,老挝的研究人员证明,向谨慎的卫生工作者和当地志愿者提供移动电话有助于跟踪出生后疫苗接种情况,并确保更多的婴儿接种疫苗。

 

筛查研究

解决HBV问题的另一个关键是对成人进行筛查和诊断。母亲是最重要的检查对象之一,因为她们将病毒传染给婴儿的可能性更大。Matthews表示,如果你发现受感染的产前妇女,你也可以筛查他们的配偶。你可以为任何未感染的家庭联系人接种疫苗。你还可以识别任何其他被感染的家庭联系人并对其进行治疗。它为你提供了更多人口层面干预的途径。

但母亲在分娩前不会经常接受检查。除此之外,极少数癌症登记处有肝癌的准确数据,研究人员关于肝炎病毒流行和动态的了解都存在空白,这一点不足为奇。

相反,最可靠的筛查人群其实是捐献血液的人,以及Nuru和Kabagambe这样亲眼目睹了艾滋病毒如何肆虐他们的家乡,并决定接受检测的人。许多卫生专业人士批评了Gavi和美国总统的艾滋病救济紧急计划(Emergency Plan for AIDS Relief)等倡议,因为他们没有采取更多措施来利用艾滋病毒检测网络以进一步提供肝炎筛查。Lemoine指出,成年人只需要检测一次HBV,因为成年人不太可能被感染,但人们可能需要多次重新检测HIV。

初始筛查仅需几美元:卫生工作者只需检查人的血液,检测他们是否携带针对肝炎病毒的抗体。但Matthews表示,这些检查只是测试你是否接触过病毒,而不是你是否感染了病毒。为了获得明确的诊断,人们需要更昂贵的核酸检测来检测HBV的病毒DNA(或者,对于HCV,检测病毒RNA)。世界卫生组织病毒性肝炎咨询小组成员Olufunmilayo Lesi表示,肝炎的明确诊断费用可能高达200美元——这是撒哈拉以南非洲人很少能买得起的。根据世界卫生组织的估计,不到1%的HBV患者和6%的HCV患者得到了确诊。

 

向前推进

Ocama表示,撒哈拉以南非洲的一些国家现在正在扩大筛查工作,包括乌干达。乌干达希望将这一工作与针对母亲和婴儿的疫苗接种联系起来。研究人员一直致力于开发更方便的诊断测试。2017年,WHO批准了一项检测HCV病毒RNA的检测方法,该方法可以在撒哈拉以南非洲大多数医院都拥有的GeneXpert核酸系统上运行。该测试由加利福尼亚州桑尼维尔的Cepheid公司开发,已被用于诊断HIV病毒和结核病。Sonderup说,可以在GeneXpert机器上运行的HBV测试正在进行beta测试,但结果还没有正式发布。 (Cepheid拒绝对此作出评价。)

由于全球一直致力于抗击HIV病毒,数十亿美元已投入到开发抗逆转录病毒药物中——这些药物可长期抑制患者体内病毒DNA的复制。在低收入国家,这些药物得到了大量补贴,在许多情况下,同样的药物也可用于治疗乙型肝炎病毒。

但在获取药物方面,在许多资源有限的地区,患有HBV的人发现自己被忽视。卫生机构优先为HIV感染者发放药物。Ocama表示,他已经认识了一些医院管理人员,他们同意让医生为HBV患者提供艾滋病毒预防药物——但总体而言,撒哈拉以南非洲地区接受治疗的HBV感染者极少。

一些国家越来越意识到,肝炎患者也需要抗逆转录病毒药物。Ocama指出,2012年,乌干达成为撒哈拉以南非洲第一个通过优质化学品公司生产替诺福韦(一种通用抗逆转录病毒的药物)的国家。该药物在一些治疗中心免费提供。2017年,在多年利用艾滋病项目为HBV患者提供药物治疗后,塞内加尔消化内科学会(Senegalese Society of Gastroenterology)说服了政府以与HIV病毒感染者同样的价格,向HBV患者提供替诺福韦。

然而,HBV患者的耻辱感可能与药物稀缺一样是个大问题。Ocama表示,非洲的病人群体太少而且非常分散。Nuru则认为,对很多人来说,这是一段孤独的旅程。你被隔离了。但她和Kabagambe决心改变这种状况。在Nuru被诊断出来之后,她说服了她的兄弟姐妹接受测试。6个人中有3个人的HBV检测呈阳性。从那以后,Nuru鼓励她在乌干达的姐妹加入“耳语网络”(whisper network),并说服了其他13人接受HBV病毒检测,并支付了检查费用。

与此同时,Kabagambe创建的患者网络致力于向公众宣传HBV并建立一个社区。在这个社区中,感染者可以谈论它。Kabagambe表示,被诊断出乙肝也不能定义你以后的路,你仍然可以灿烂地度过这一生。

 


原文检索:
Ian Graber-Stiehl. (2018) The silent epidemic killing more people than HIV, malaria or TB. Nature, 564:24-26. 
张洁/编译

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