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自身抗体可能会引发严重的COVID-19

Feb 08, 2021 No Comments

 

自身抗体可能会引发严重的COVID-19
在捷克的一家医院里,医生正在重症监护室治疗一名COVID-19患者。


越来越多的证据表明,攻击身体的“自身抗体”可能是一些最严重的SARS-CoV-2感染病例的关键。

COVID-19出现已经一年多了,但关于这种疾病,还有很多未解之谜:为什么有些人的病情比其他人严重得多?为什么在身体似乎清除了SARS-CoV-2病毒后,肺部损伤有时会继续恶化?是什么导致了“长期新冠”——患者出现持续数月的多器官损伤?越来越多的研究表明,其中一些问题的原因可能是免疫系统错误地攻击自身——一种被称为自身免疫的现象。

康涅狄格州纽黑文耶鲁医学院(Yale School of Medicine)的免疫学家Aaron Ring指出,这是一个快速发展的领域,但所有的证据都指向了一个因素。

研究人员表示,在大流行早期,一些患者对新冠病毒感染有过度活跃的免疫反应。被称为细胞因子的免疫系统信号蛋白会上升到危险水平,导致“细胞因子风暴”,并损害人体自身细胞。一些临床试验也表明,一些广泛抑制免疫活动的药物,如果在正确的时间使用,似乎可以降低危重病人的死亡率。

但研究COVID – 19的科学家越来越强调自身抗体的作用。自身抗体是一种“流氓”抗体,会攻击人体免疫防御系统的元素或心脏等器官中的特定蛋白质。Ring在耶鲁大学的同事、免疫学家Akiko Iwasaki表示,细胞因子风暴往往会导致系统性的、持续时间较短的问题,与之相反,自体抗体被认为会导致有针对性的、长期的损伤。

即使是健康的人也会产生自身抗体,但通常数量并不大,而且这些分子通常不会造成损伤,也不会攻击免疫系统。

然而,研究人员也有证据表明,有害的自身抗体在许多传染病中确实扮演了重要角色。

有几种理论可以解释新冠病毒和其它感染如何产生自身免疫。一种理论是,某些人可能倾向于产生自身抗体,然后这些抗体在感染期间会造成严重损伤。另一种理论是,感染可能触发自身抗体的产生。如果研究人员能够明确感染和自身抗体之间的关联,他们可能就能够找到一些广泛使用的抗病毒疗法,既可以应对COVID – 19,也可以应对其它病毒引起的疾病。

 

寻找自身抗体

2020年9月下旬,一个由纽约洛克菲勒大学(Rockefeller University)Jean-Laurent Casanova领导的团队报道,在987例罹患严重COVID-19的病人中,10%体内存在攻击和阻碍白介素1(白介素1通常会增强免疫系统对外来病原物的响应)作用的抗体。研究人员指出,这是一个惊人的比例,因为人们的抗体储备通常非常不同,对照组中没有人有这些抗体。研究人员还发现,有些人在感染COVID-19之前就有这种抗体,所以Casanova认为,有些人可能有产生这种抗体的遗传倾向。而且这种自身抗体在男性中比女性更常见,这可能是男性新冠患者更易得重症的一个因素。

Casanova提醒,有证据首次表明,对抗干扰素的自身抗体可能会增加个体罹患传染病的风险。这一证据发表于1984年,自那以后,相关证据不断积累。但现在,COVID – 19引起了人们对这一联系的更多关注。现在人们明白了这个问题,他们突然意识到,Casanova的实验室25年来所做的事情实际上是相当有意义的。

Casanova现在正在对4万人进行筛查,看看有多少人已经存在自身抗体,并根据年龄、血统和性别确定他们的分布是否与重症COVID – 19匹配。

其他研究小组也支持Casanova的理论。Iwasaki、Ring等人对194名不同严重程度的COVID – 19患者和医院工作人员进行了广泛的自身抗体检测。他们的研究于去年12月发表在网上,尚未得到同行评议。该研究发现,与未感染人群相比,感染人群中存在自身免疫抗体的比例更高。他们也在这些患者体内发现了攻击B细胞的自身抗体,以及一些攻击干扰素的抗体。

但这项研究也表明,SARS-CoV-2可能会导致人体产生攻击自身组织的自身抗体。一些感染者的血管、心脏和大脑中都存在针对自身蛋白质的抗体。这是特别有趣的,因为在大流行中看到的许多症状都会累及这些器官。目前尚不清楚的是,到底是新冠让机体产生了这些抗体,还是在感染前这些抗体就已经存在。Iwasaki表示,他们希望研究其他案例,以确定是否存在因果关系,这就需要在人们在被感染之前采集更多的血液样本。

布鲁塞尔自由大学(Free University of Brussels)免疫学家、欧洲创新药物计划(European’s Innovative Medicines Initiative)前主任Michel Goldman补充,研究人员还发现了针对磷脂分子的自身抗体。去年11月发表的一项规模最大的此类研究发现,172名因COVID-19住院的患者中有52%携带这些自身抗体。这让研究人员十分担忧,因为已知一些磷脂在控制血液凝固方面发挥作用,而新冠会引起凝血异常。

另一项尚未经同行评审的研究报告称,发现了可能受到COVID-19刺激的自身抗体。纽约大学(New York University)朗格尼卫生学院(Langone Health)急诊医学博士 David Lee与纽约大学微生物学家Ana Rodriguez等人合作分析了86名因COVID-19住院患者的血清样本。他们在寻找针对膜联蛋白A2(annexin A2)等蛋白的自身抗体,因为膜联蛋白A2有助于保持细胞膜稳定,并确保肺部小血管的完整性。研究人员发现,死亡患者体内抗膜联蛋白A2抗体的平均水平明显高于非危重疾病患者。与其他研究一样,这些研究也未明确这些自身抗体是否在感染冠状病毒之前就已经存在。

自身抗体理论可能在一定程度上解释COVID-19重症症状的延迟出现。如果像Lee等人认为的那样,细胞损伤和病毒感染引发的炎症会引发自身抗体的产生,这些抗体需要几周才能在体内积累。Lee提醒,这可能就是为什么在一个人出现发烧等症状后很长时间才出现肺部等组织的损伤。这样一来,自身免疫可能是冠状病毒被清除后仍能继续造成致命破坏的真正罪魁祸首。临床医生可能在想,这种病毒太致命了,必须除掉它。但当你与病理学家交谈时,他们会认为,是的,他们看到了所有的损伤,但没有看到多少病毒。

 

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在巴黎一家诊所拍摄的核磁共振扫描显示了COVID-19如何损伤患者的肺部。

 

引发感染?

多年来,科学家发现了许多感染引发自身免疫的实例。一些报告表明,感染疟疾寄生虫会导致身体开始攻击红细胞,导致贫血。而引起腺热(glandular fever)(也被称为单核细胞增多症)的EB病毒与数十种自身免疫性疾病有关,包括狼疮。正如研究自身免疫疗法的Cue Biopharma公司的总裁Anish Suri所提出,找到一个绝对可靠的关联是非常困难的,因为很难确定到底是感染引起的自身免疫,还是其他原因引起。

链球菌性喉炎(strep throat)就是一个很好的例子。这种由化脓性链球菌引起的疾病如果不加以治疗,会引发自身免疫反应,即所谓的风湿热,它会攻击器官,并可能导致永久性心脏损伤。其它细菌也可能导致自身免疫:胃细菌幽门螺杆菌(H. pylori)被认为会导致一种名为免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura, ITP)的疾病。在这种疾病中,人体开始破坏血液中的血小板。在一些ITP患者中,使用抗幽门螺杆菌抗生素治疗可以改善血小板计数,这表明这些这种抗细菌药物有助于逆转自身免疫性疾病。

以色列特尔-哈绍默市扎布洛多维茨自身免疫疾病中心(Zabludowicz Center for immunology)负责人Yehuda Shoenfeld怀疑,COVID-19可能导致自身免疫疾病。2020年6月,他发表了一篇关于COVID-19和自身免疫的文章,并引用了2020年4月一名65岁的COVID-19女性患者的病例报告。该患者血小板计数急剧下降,需要输血。虽然没有足够的证据证明这是ITP,但文献中已有数十例与COVID-19有关的ITP病例。

有些人可能有遗传易感性,会对感染产生自身免疫反应。例如,某些人携带编码免疫系统蛋白HLA-DRB1的基因,Shoenfeld指出这种蛋白质与自身免疫的联系“臭名昭著”。人们强烈怀疑,一种名为HLA-DQB1的相关蛋白,有可能导致使那些接种甲型H1N1“猪流感”疫苗的人患上嗜睡症(这种疫苗目前已停产)。目前普遍认为,嗜睡症是由大脑神经元的自身免疫攻击引起的。

病原体触发自身免疫的另一种方式是,它们的某一部分与人类细胞的某个组成部分非常类似。例如,化脓性链球菌(S. pyogenes)有一种“M”蛋白,它与人类心脏中的某些蛋白质非常类似。这就是所谓的分子拟态。在他们2020年6月的文章中,Shoenfeld等人发现了SARS-CoV-2刺突蛋白(新冠病毒用来进入细胞的分子机器)的许多短序列与人类蛋白之间的相似性。然而,其他人提醒,这可能不会产生有意义的影响。纽约伊萨卡康奈尔大学(Cornell University)的病毒学家Brian Wasik指出,这并不是完全否定新冠病毒分子拟态的存在。但大部分的分子拟态都是通过在实验室中测试病原体的蛋白质对抗体的实际反应来确定的。

荷兰诊断公司Te? ted Oy(该公司研发并销售了一种检测SARS-CoV-2抗体的方法)的顾问、分子生物学家Leona Gilbert指出,感染引起的炎症会误导免疫系统,使其将被摧毁细胞释放的内容物视为病原体,从而产生自身抗体攻击这些细胞碎片。Gilbert表示,伴随炎症出现的组织损伤给身体发出了攻击自身的指令,这是发展自身免疫疾病的触发条件。

Lee——一个专注膜联蛋白A2的研究员——指出,感染可以引起自身免疫的证据没有得到足够的重视。这一理论能改变我们对几十种,甚至几百种疾病的理解。他很纳闷的是,其他人为什么没有意识到这点呢?

 

重新考虑治疗方法

如果自身免疫因素使个体更易罹患新冠,或者使其感染新冠后产生自身抗体,那么这对新冠的治疗具有重大意义。Casanova指出,如果预先存在的、对抗干扰素的自身免疫会增加个体感染新冠的风险,那么检测这些自身抗体的测试便能帮助筛选出这些易感者。幸运的是,这些测试在研究实验室和大学医院都变得越来越普遍。

Casanova建议,如果这些人感染了SARS-CoV-2,他们可以视情况尽早补充干扰素-β,这种干扰素不像其它干扰素那样容易受到免疫系统的攻击。去年11月,一项初步研究发现,一种吸入形式的干扰素-β似乎改善了新冠肺炎患者的临床状况,促使人们对这种治疗进行了更大规模的试验。

干扰素替代品旨在增强被削弱的免疫系统的活性。但如果自身抗体攻击器官,如肺部和大脑,对抗它们的一个简单策略可能是抑制免疫系统。

其实在自身抗体成为焦点之前,已有观点认为细胞因子风暴可能是元凶,所以研究人员测试了免疫抑制类固醇(如地塞米松)或关节炎药物(如妥珠单抗和沙利鲁单抗)能否稳定COVID-19导致的免疫系统异常。世界卫生组织(World Health Organization)现在“强烈建议”在重症病例中使用地塞米松。2021年1月7日的一项临床试验表明,这些免疫抑制剂能显著降低重症监护室患者的死亡率,英国也在给COVID – 19重症患者使用关节炎药物。

医生强调,无论是用于平息细胞因子风暴还是试图解决自身免疫,药物的使用都需要谨慎选择时间,以免干扰人体对抗SARS-CoV-2。Suri指出,广谱免疫抑制剂使身体更容易感染。他的公司是为数不多的从事临床前工作的公司之一,旨在开发针对特定免疫途径的工程分子,而不是全面抑制免疫。

与此同时,Lee表示,如果针对膜联蛋白A2和其它蛋白的自身抗体被证明是COVID-19诱导产生的,那么研究以某种程序先清除患者血浆中的这些抗体,再回输到患者体内,可能具有重要意义。

科学家非常感兴趣的是了解自身免疫是否也与长期新冠有关。Ring指出,首先,他们不知道这些自身抗体是否推动了长期新冠。但如果是的话,这些抗体的寿命是多少?它们会持续多久?身体会在多长时间里持续产生这些抗体?要回答这些问题涉及的工作非常复杂,因为人类会自然产生许多不同种类的抗体,包括自身抗体。

Ring希望,对病毒和自身免疫的研究最终将为病毒感染后自身免疫患者(可能包括COVID-19患者)提供急需的答案。这些病人太沮丧了,医生不相信他们所述的一些症状,把他们转诊到心理咨询科。如果能确诊他们得的疾病,并告知病因——这将非常有意义。


原文检索:
Roxanne Khamsi. (2021) Rogue antibodies could be driving severe COVID-19. Nature, 590:29-31.张洁/编译

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