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肠道菌群如何影响大脑?

Feb 09, 2021 No Comments

肠道菌群如何影响大脑?


研究人员开始研究微生物组如何影响大脑,这可能是治疗帕金森病和其它疾病的关键。

神经学家JaneFoster在2016年成立她自己的实验室后,很快便发现了一些她觉得肯定会让其所研究领域沸腾的事情。她和她的团队正在研究两组小鼠:一组小鼠的肠道中有健康的微生物组,另一组小鼠缺乏微生物组。他们注意到,没有肠道细菌的小鼠相比于健康肠道小鼠对照组似乎更少患有焦虑。当把它们放在一个有一些开放路径和一些围墙的迷宫中时,没有肠道细菌的小鼠更喜欢开放的路径。肠道中的细菌似乎在影响小鼠的大脑和行为。

加拿大多伦多麦克马斯特大学(McMaster University)的Foster撰写了研究报告并提交出版,但是论文被拒绝了。她重新写了一遍,又发了出去。仍然还是被拒绝了。她表示,人们并不买账,他们认为这是一个假象。终于,在经历三年和七次投稿后,她收到了一封接收信。

爱尔兰科克大学(University College Cork)的神经科学家John Cryan与Foster差不多同时加入了这个领域,他非常了解她的感受。当Cryan开始谈论生活在肠道中的细菌和大脑之间的联系时,他觉得自己非常热衷于传播自己观点,Cryan回忆起2014年的一次关于阿尔茨海默病的会议,他在会上做了演讲。他表示他之前从未在一个观众不是很感兴趣的场地里做过演讲。

然而今天,肠道-大脑轴是各大神经科学会议上的一个专题,Cryan表示他不再是“这个来自爱尔兰的疯子”。在过去十年中,数千篇出版物揭示了肠道中数万亿的细菌可能对大脑产生深远的影响,并可能与一系列的疾病有关。美国国立卫生研究院(US National Institutes of Health)等资助机构正投入数百万美元来探索这种联系。

但随着研究者兴趣的爆发的同时也出现了不实宣传的现象。澳大利亚悉尼大学(University of Sydney)微生物组研究领域的哲学家Maureen O’Malley认为,一些肠—脑研究人员声称或暗示因果关系,而许多研究只显示了相关性,而且是不稳定的相关性。到底是发现了一个真正的原因,还是只是发现了另一个效应?

然而O’Malley表示,近年来,该领域已经取得了重大进展。一些研究团队没有将微生物组作为一个整体来讨论,而是开始钻研,以确定特定的微生物,绘制出复杂的、但有时令人惊讶的、将这些微生物与大脑建立联系的通路。在小鼠中的研究以及初步在人类中研究的工作表明,微生物可以引发或影响帕金森病(Parkinson’s disease)、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)等疾病的进程(见“通往大脑的可能途径”)。旨在调整微生物组的疗法可能有助于预防或治疗这些疾病,一些研究人员和公司已经在人类临床试验中测试了这一想法。

帕萨迪纳加州理工学院(California Institute of Technology)的微生物学家Sarkis Mazmanian表示,现在研究还处于初期阶段,但是针对某些难治性脑疾病的新疗法的前景是令人兴奋的,尤其是考虑到研究肠道比大脑更为容易。

 

杂乱传递

1817年,英国外科医生James Parkinson描述了一些最初的“震颤性麻痹”病例,这种症状后来被称为帕金森病。一个人的双臂出现了麻木和刺痛感。帕金森注意到这个人的腹部似乎有“相当多的蓄积物”。他给这名男子注射了泻药,十天后,他的肠道空了,症状也消失了。

Parkinson可能已经发现了什么。有些人在出现行动不便之前,就已经出现了便秘的症状。许多研究人员已经接受了这样的观点,即疾病始于肠道,至少在某些情况下是这样。

要理解这个想法,稍微了解这种疾病是很有用的。随着负责协调运动的神经元开始死亡,帕金森病的标志性症状开始出现,即颤抖、僵硬和行动迟缓。为什么这些神经元会死亡还不完全清楚,但一种被称为α-synuclein的蛋白质似乎具有关键作用。在帕金森病患者中,这种蛋白质会发生错误折叠。第一个错误折叠的蛋白质会导致更多的蛋白质出现错误折叠,直到被称为路易小体(Lewy bodies)的有害团块开始在大脑中形成。

是什么引发了这种级联反应?2015年,肯塔基州路易斯维尔大学(University of Louisville)的神经学家Robert Friedland提出了一个新的理论。他曾读到肠道细菌可以产生与畸形的α-synuclein蛋白结构相似的蛋白质,所以他假设细菌蛋白可能是为错误折叠提供了一个模板。而当Friedland等人给大鼠喂食一种特殊的大肠杆菌(E. coil)菌株,这种菌株会在肠道中产生其中一种称为curli的团块状蛋白,他们看到动物的大脑中积累了更多的α-synuclein。Mazmanian和他的团队去年发表的研究支持Friedland的理论。

目前还不清楚肠道中的信号是如何到达大脑的,但一个可能的渠道是迷走神经(vagus nerve)。迷走神经连接着脑干和许多器官,包括结肠,使它成为十二条颅神经中最长的一条,在大脑和身体其它部位之间传递信号。Cryan表示,这真的是一条“高速公路”。而在人类和动物中的研究表明,至少迷走神经在肠道和大脑之间的一些信息传递中起着至关重要的作用。

在20世纪70年代,治疗胃溃疡的常见疗法是切除全部或部分神经,以抑制胃酸的产生。但近几十年来,研究人员注意到了一个奇特的副作用:接受过这种手术的人似乎不太容易患上帕金森病。

在小鼠中的一项研究发现,将错误折叠的α-synuclein注射到肠道中,在小鼠大脑中也会产生这种蛋白质。但如果研究人员先将迷走神经移除,大脑中就不会出现α-synuclein。注射的α-synuclein本身似乎留在肠道中,但马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的神经科学家Valina Dawson是这项研究的作者,他认为可能存在多米诺骨牌效应:错误折叠的蛋白质将这种错误传递到迷走神经上,直到大脑中的蛋白质最终出现错误折叠。Mazmanian等人现在正在进行实验,观察肠道中的curli蛋白是否还能促使迷走神经被切断的小鼠出现帕金森症状。

因为错误折叠的蛋白质也是几种其它影响大脑疾病的标志,包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和运动神经元疾病(肌萎缩性侧索硬化症amyotrophic lateral sclerosis,或ALS),Friedland表示,细菌蛋白质也可能与这些疾病有关。Dawson认为这个想法非常合理,但表示细菌淀粉样蛋白(bacterial amyloids)并不是唯一需要考虑的因素。例如,帕金森病是一种复杂的疾病,在不同的人身上呈现出不同的情况。不过她认为这可能是一个能启动研究的方法。

 

急剧下降

肠道-大脑轴的支持者表示,微生物组可能不仅仅能引发一些神经退行性疾病病例,也可能对其严重程度产生影响。以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)和海德堡德国癌症研究中心(German Cancer Research Center)的免疫学家Eran Elinav被ALS发展方式的差异所震惊:一些人的疾病进展缓慢,另一些人则迅速恶化。Elinav想知道微生物组是否有助于解释这些差异,所以他和他的团队开始用最常见的ALS小鼠模型之一进行研究。当他们用抗生素消灭了小鼠肠道微生物组,或者使用从出生就缺乏微生物组的小鼠时,他们看到这些小鼠疾病的进展比具有正常微生物组的小鼠要快得多。

该团队比较了ALS小鼠的肠道细菌与它们健康的同窝对照小鼠的肠道细菌,并发现了几个似乎与疾病有关的微生物物种。他们煞费苦心地将这些物种逐一移植到另一组没有任何肠道细菌的小鼠中,确定了两种使ALS症状恶化的物种,以及一种似乎使该症状好转的物种。Elinav表示,然后他们自问,这种只生活在肠道中的菌种如何如此惊人地影响一种集中在大脑的疾病?

罪魁祸首可能是细菌代谢产物,即由细菌产生的小分子,可以进入血液,在体内游走。Elinav表示,血液中至少有一半的小分子要么是由微生物制造的,要么是由微生物调控的。他和他的团队分析了有益微生物产生的代谢物,并给易感ALS的小鼠注射了其中之一称做烟酰胺(nicotinamide)的分子(也就是维生素B3)。他们发现,该分子进入大脑并改善了小鼠的症状。Elinav表示,他们可以证明有一种细菌,也可以证明有一种细菌的产物,它正在“游向”正确的靶器官,并做一些有利于疾病进程的事情。

当他们比较ALS患者的微生物组和他们未患ALS的家庭成员的微生物组时,他们观察到患有ALS的个体中烟酰胺较少。代谢物作为一种补充剂很容易获得,Elinav表示他们正在计划用它进行临床试验。

至少有一个小组已经在一个小试验中测试了维生素B3作为ALS的治疗方法,尽管它是与另一种化合物联合使用的。研究者对ALS患者进行了四个月的维生素B3注射。治疗组的患者表现出一定的改善,但安慰剂组中的几乎所有患者的健康状况均下降。

Elinav表示这仅仅是开始。还存在更多的细菌和代谢产物,体内的每个细胞都可以响应这些物质的作用。一旦意识到这一点,就会开始理解微生物组的作用可能会远远超出微生物实际生存的部位。

 

代际效应

这种影响甚至可以代代相传。以自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)为例。其原因仍不甚明了,但根据流行病学研究,母亲在怀孕期间的感染似乎会增加她的孩子患ASD的风险。例如,在瑞典的一个近180万人的队列中,那些母亲在怀孕期间因任何感染而住院的人,她们的孩子被诊断为ASD的风险相比于正常母亲高出79 %。

在小鼠中的研究也支持这种联系。为了模拟感染,研究人员给怀孕的小鼠注射双链RNA,身体将其视为病毒入侵者。它们的幼崽相比于那些未注射双链RNA的母鼠幼崽表现出更多的重复性行为和焦虑,以及与其它小鼠的互动减少(症状与那些患有ASD的人的症状一致)。

麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)位于剑桥的Picower学习和记忆研究所(Picower Institute for Learning and Memory)的神经科学家Gloria Choi和她的丈夫及合作者、波士顿哈佛医学院(Harvard Medical School)的免疫学家Jun Huh想知道产生这种结果原因。他们将精力集中于一种通过产生称为“细胞因子”(cytokines)的分子来防御细菌和真菌的细胞上。当Choi和Huh在小鼠身上模拟感染时,这些被称为辅助性T细胞17(T-helper 17)的细胞变得非常活跃,分泌出一种特殊类型的细胞因子IL-17。这种分子可能通过胎盘进入发育中的幼鼠的大脑,然后与大脑中的受体结合。这似乎对动物产生了深远的影响:研究人员发现,后代小鼠成年后神经活动增加,这导致了它们做出类似自闭症的行为。

Huh表示,并不是每一个在怀孕期间被感染或住院的孕妇一定会有神经发育障碍或自闭症的孩子。一定有什么物质将母亲的免疫系统倾斜到这种过度活跃的状态。Choi和Huh专注于收集细长而稀薄的肠道微生物,这些微生物被称为“分节丝状菌”(segmented filamentous bacteria),以前已经证明它们可以促进辅助性T细胞17的形成。当他们给予怀孕的小鼠抗生素以杀死这些细菌,然后刺激免疫反应时,幼鼠之间并没有出现任何行为上的差异。

Choi和Huh渴望知道冠状病毒的流行是否会导致ASD的风险增加,他们正在收集感染SARS-CoV-2的孕妇的样本,并收集和记录她们肠道中的细菌和血液中的IL-17水平。加州大学戴维斯分校(University of California, Davis)研究ASD的David表示,鉴于冠状病毒像任何其它感染一样,激活母亲的免疫系统,SARS-CoV-2可能会增加影响大脑发育和潜在的精神障碍的风险是可信的。但研究人员目前尚未发现支持这一理论的证据。

德克萨斯州休斯顿贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的神经生物学家Mauro Costa-Mattioli也在研究细菌和ASD之间的关系。但他并没有研究导致这种障碍的微生物,而是发现了一种可能治疗其症状的微生物。

Costa-Mattioli在五年前偶然发现了这种细菌。当时,他正在研究后代具有自闭症样症状的小鼠。当这些小鼠与神经典型的小鼠一起饲养时(并吃了它们的排泄物,因为所有的小鼠都会这样做),它们的ASD样行为消失了。Costa-Mattioli等人研究出,受影响的小鼠缺少一种特殊的细菌,即罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)。

他们在其它几种小鼠模型中测试了罗伊氏乳杆菌的效力,该细菌能够扭转每只小鼠的一些ASD样行为。而且,就像针对帕金森病有效一样,研究人员如果切断迷走神经,就可以阻断罗伊氏乳杆菌对小鼠的效果。

究竟罗伊氏乳杆菌发出的是什么类型的信号目前还不得而知。研究小组发现,罗伊氏乳杆菌的一些菌株可以逆转小鼠行为,而另一些则不能,研究人员现在正在努力发现它的哪些基因参与其中机制。Costa-Mattioli表示如果他们找到产生关键代谢物的基因,就可以只把这个基因插入在任何细菌中,现在可能出现一个潜在的治疗方式,但这一策略还有待测试。

意大利的一个小组已经在尝试对80名ASD儿童使用罗伊氏乳杆菌。参与者将服用罗伊氏乳杆菌或安慰剂片剂六个月,随后改善状况会被跟踪记录。Costa-Mattioli希望很快能开展自己的试验。

能否奏效还有待观察,但是都柏林三一学院(Trinity College Dublin)的神经遗传学家Kevin Mitchell尚未发现有说服力的小鼠研究。鉴于病情的复杂性,他认为对治疗潜力的讨论还为时过早,有点不负责任。

与此同时,研究人员正在探索更多的脑部疾病,包括阿尔茨海默氏病和抑郁症。肠道微生物甚至可能影响受伤后大脑的恢复方式。德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学(Ludwig Maximilians University)中风和痴呆研究所(Institute for Stroke and Dementia Research)的神经生物学家Corinne Benakis等人在诱发中风之前,先用抗生素对小鼠进行了治疗,以清除掉部分肠道细菌。他们发现抗生素可以减轻脑损伤的严重程度。

在每种疾病中,仍然存在许多机理问题有待解释。该领域的研究人员承认,他们还没能找到从微生物到大脑的通路的更多方法。而最棘手的步骤将是在人类身上验证动物的这些发现并进入试验阶段。Mitchell表示,这些都是非凡的主张,应该有非凡的证据。

但是,人们也产生了极大的兴趣,不仅来自于学者们。2019年2月,位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的Axial Therapeutics公司(由Mazmanian共同创立,致力于开发神经退行性疾病和神经精神疾病的疗法)筹集了2500万美元的资金。另一家位于马萨诸塞州萨默维尔的Finch Therapeutics公司正在开发一种治疗ASD的口服微生物组药物,该公司在9月宣布已筹集9000万美元。

目前Cryan的数据堆积如山。他发现越来越多令人信服的证据,并在基于微生物组的疗法中看到了巨大的希望。Cryan表示,与基因组来自于遗传,不能被修改不同,微生物组是可以被调整的。这对患者来说,是幸运的。
 

肠道菌群如何影响大脑?2

肠道已感染分节丝状菌(绿色)的怀孕母鼠的免疫系统会被过度刺激,从而改变仔鼠的脑部发育。

肠道菌群如何影响大脑?3


原文检索:
Cassandra Willyard. (2021) How gut bacteria alter the brain. Nature, 590: 22-25. 郭庭玥/编译

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