应对抗生素耐药性危机的五种策略

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）是许多因抗菌素耐药性而变得更加致命的病原体之一。

人类陷入了与微生物的军备竞赛，但科学家们正在寻求多种方法来保持领先一步或减缓竞争。

Johan Paulsson与抗生素的不解之缘始于2021年8月的身体疼痛和恶心。他的病情迅速恶化为全身性血液感染，不得不紧急入院。Paulsson在医院住了一周，期间器官开始衰竭。尽管他对那段时期的记忆模糊不清，但还是记得医生接连尝试了三种不同的抗生素，最终找到了一种能让他病情好转的药物。

Paulsson是马萨诸塞州波士顿哈佛医学院（Harvard Medical School）的微生物生物物理学家，即使在他精神错乱的时候，他也对医生无法识别引发这种神秘感染的微生物感到震惊。医生们做出了一些假设，并测试了他的血液，以寻找可能的病原体基因。然而，并没有一种测试能够检查出所有的细菌。有些结果在Paulsson病情好转几周后才出炉。即便如此，检测也未能确定究竟是什么病原体让他病得如此严重。

Paulsson认为，他正在开发的一些用于研究微生物的工具可能会有所帮助。出院当天，他就与同事们取得了联系，着手策划解决方案。结果是一个耗资1.04亿美元的项目，目标远大：更好地理解细菌如何逃避药物，开发新的候选抗生素，并有效地、负担得起地诊断感染和抗微生物药物耐药性。该项目名为“通过变革解决方案战胜抗生素耐药性”（Drug-Resistant Antibiotics Through Transformative Solutions, DARTS），于2023年启动，是美国卫生高级研究计划局（US Advanced Research Projects Agency for Health,  ARPA-H）的首批重大举措之一。

青霉素是在近一个世纪前发现的，随后井喷了大量的从土壤微生物中提取的抗生素，尤其是放线菌。有一段时间，这些药物帮助人类赢得了与细菌感染的斗争。

但这口“井”很快就干涸了，因为发现的新化合物越来越少。与此同时，细菌对正在使用的药物产生了耐药性。今天，大多数新抗生素只是已知种类的变种，使用不过几年就会发生抗药性——这不仅限制了药物的功效，而且还使它们的开发成为制药公司的经济损失。波士顿东北大学（Northeastern University）的微生物学家Kim Lewis指出，我们必须不断地加快抗生素的开发才能保持不落后。

香港大学的化学生物学家Hongzhe Sun表示，在他所在的地区，他们预计下一次大流行可能是抗生素耐药性危机。事实上，一场全球危机已经在发生。根据《柳叶刀》的一项研究，2019年全球约有127万人的死亡可归因于耐药感染，使其成为导致死亡的主要原因之一。据英国政府2014年委托的一个专家小组称，到2050年，这种感染每年可能导致多达1000万人死亡。

Paulsson、Lewis、Sun以及其他科学家试图让人类在抗菌素军备竞赛中重新占据优势。一些科学家的目标是利用人工智能（AI）和其它策略，加速新抗生素的开发，或加速辅助分子的开发，帮助抗生素更好地发挥作用。其他人则希望减缓细菌耐药性的发生和传播。

科学家们乐观地认为，多管齐下的方法可以帮助扭转这种趋势（图. ）。在这里，《自然》（Nature）杂志介绍了科学家们正在探索的五种策略。加拿大汉密尔顿市麦克马斯特大学（McMaster University）的微生物学家Jonathan Stokes认为，他们可能正在进入一个发现新抗生素的速度超过耐药性进化速度的时代。
 

一、天然产物

微生物仍然蕴藏着许多科学家尚未开发的天然抗菌剂。 例如，在过去，测试放线菌化合物的研究人员会寻找广谱抗生素，因此可能会错过那些目标范围较窄的分子。Lewis的团队正在利用这个机会。

例如，莱姆病（Lyme disease）通常使用广谱抗生素治疗，这会破坏健康的微生物群落，促进耐药性的产生。当Lewis的研究小组寻找放线菌制造的，能够特异性杀死导致莱姆病的伯氏疏螺旋体（B. burgdorferi）的化合物时，研究人员重新发现了一种名为潮霉素A（hygromycin A）的药物。这种药物最早是在1953年由制药公司Eli Lilly的研究人员发现的，它可以干扰细胞内的蛋白质制造机器——核糖体。但由于大多数微生物都无法吸收它，这种药物并不是非常有效。然而，伯氏疏螺旋体具有一种独特的表面蛋白，可以摄入潮霉素A。Lewis指出，这种药物目前由位于加州伯克利的Flightpath Biosciences公司开发，早期试验正在进行中。

从历史上看，微生物学家也一直在寻找由实验室中容易生长的少数细菌制造的抗生素。这意味着大量的化合物可能被忽略了。当Lewis和他的合作者首次发明了一种方法来培养这些难以培养的微生物时，他们发现了一种抗生素，他们称之为teixobactin。这种药物附着在细菌细胞壁的前体上，阻止它们组装。

Lewis与人共同创立了位于马萨诸塞州剑桥市的Novobiotic公司，该公司从曾经被认为不可能培养的物种中开发teixobactin和其它抗生素。Lewis提醒，Teixobactin正在进行最后的动物毒性测试，并可能很快进入人体试验。

Lewis的下一个任务是领导DARTS的药物发现部门，该部门基于Paulsson和其他研究人员开发的微流体芯片。它包含数百万个容纳细菌的微通道，全部在一个大约2.5 cm2的设备上。Lewis指出，通过将其与强大的自动显微镜相结合，研究人员可以观察单个致病微生物的生长和分裂，并可以将它们与可能产生抗生素的土壤细菌放在一起，这些抗生素可能会削弱或杀死它们。

这项技术将大大减少进一步开发所需的识别抗生素的时间，Paulsson表示，这种方法可以让我们以10倍的速度完成目标。”

二、人工智能的前景

人工智能正成为抗菌药物研发的新引擎。 宾夕法尼亚大学的生物工程师 Cesar de la Fuente 认为，人工智能确实能显著加速这一进程。

许多动物蛋白本身就具备抗菌活性，这是 de la Fuente 想要利用的特点。他运用人工智能技术来识别存在于现代人类、已灭绝的人类及其它古生物（如长毛猛犸象和巨型麋鹿）中的短肽或蛋白质。在他看来，这些肽可能拥有独特的抗菌特性。Roby Bhattacharyya，一位来自布罗德研究所（Broad Institute）的分子微生物学家，推测灭绝物种产生的抗菌肽可能比现代生物更能抵御耐药性的形成，因为对于古代肽的压力早已消失。

然而，麻省理工学院（Massa-chusetts Institute of Technology）的生物工程师 Jim Collins 指出，将大分子肽转化为实际药物可能颇具挑战。作为替代方案，Collins 和前博士后研究员 Stokes 利用人工智能筛选出了小分子化合物，这些化合物展现出抗菌潜能。基于此，他们共同创立了Phare Bio公司，旨在推进研究成果的应用。

研究人员借助真实抗生素与微生物的数据集训练算法，使其能预测数千万种已知化学物质中哪些分子可能具有杀菌能力。尽管人工智能远非完美，但已足够高效，能将候选化合物的数量精简至几百种，从而便于实验室进行验证。

采用这一策略，研究团队首先发现了 halicin，这是一种最初用于治疗糖尿病的化合物。Halicin 能干扰微生物膜上的质子运动，进而影响其能量产生过程。在小鼠模型中，它成功治疗了鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）和艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染。此外，他们还借助人工智能发现了一种名为 abaucin 的化合物，该化合物特异针对鲍曼不动杆菌。

目前，研究团队已开始转向使用生成型人工智能设计全新的潜在有用物质，并已着手合成与测试部分新化合物。Phare Bio的CEO Akhila Kosaraju 表示，这些化合物是我们迄今所见的最佳成果。她相信，在人工智能的助力下，团队有望开发出一系列抗生素，将耐药性出现的时间延后至少五年。

三、联合疗法

另一种选择是鸡尾酒疗法，即用多种药物同时打击微生物。这并不是全新的概念：例如，这项技术已经被用于控制结核病背后的细菌。然而，德国海德堡欧洲分子生物学实验室 （EMBL）的系统生物学家和微生物学家Nassos Typas指出，仍然有很大的潜力可以找到新的组合。两种药物可能协同作用，使用两种药物甚至可以阻止对任何一种药物产生耐药性。

鸡尾酒中还可能包含一些分子，这些分子本身不是微生物杀手，但可以帮助抗生素更好地发挥作用。伦敦布鲁内尔大学（Brunel University London）的微生物学家Ronan McCarthy表示，最有希望做到这一点的方法之一是干扰细菌交流或聚集在一起的能力。微生物联合起来分泌黏稠的生物膜，使它们更难被杀死，尽管干扰这一过程可能不会完全杀死微生物，但它可以让抗生素，甚至免疫细胞，到达微生物并消灭它们。McCarthy等人发现山奈酚，一种在草莓中发现的化合物，可以干扰鲍曼不动杆菌的生物膜，使细菌对亚致死剂量的抗生素粘菌素变得敏感。

四、免疫增强

新的抗生素和辅助分子可以加速药物方面的竞争，但研究人员也在寻找减缓微生物之间耐药性传播的方法。一种可能是改善感染的临床治疗，从而减少总体上需要的抗生素。

英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）的免疫学家David Dockrell指出，大多数情况下，免疫系统在没有帮助的情况下处理病原体。Dockrell认为，当身体的反应（如炎症）出错时，疾病就会产生。

这表明，如果医生能够“重新校准”免疫反应，他们就可以恢复人体管理微生物的能力。这与为COVID-19开具类固醇处方的概念相同，类固醇可以抑制炎症。

在英国医学研究委员会（UK Medical Research Council）的资助下，从2016年到2022年，Dockrell领导了一个由30个小组组成的联盟，研究这种增强免疫的方法，以减少抗生素的使用。例如，英国纽卡斯尔大学（Newcastle University）的科学家此前发现，当人们在使用呼吸机后患上肺炎时，他们的白细胞吸收微生物的能力往往会降低。研究人员正在测试一种叫做GM-CSF的天然免疫调节剂是否能促进这些萎靡不振的吞噬细胞。他们发现，在某些个体中确实是有用的。

如果这些治疗方法能减少抗生素的使用，它们也会减少微生物进化出耐药性的压力。

五、有效的诊断

快速准确地诊断感染的原因，并确定其敏感的抗生素也可以减少抗生素的使用，并减缓耐药性的演变。Bhattacharyya指出，实际上，他们很少遇到完全无法治愈的生物体。Bhattacharyya也是波士顿马萨诸塞州总医院的传染病医生，也是DARTS的合作者。但是，当人们病得很重，医生等不及测试结果时，他们会使用广谱抗生素或尝试多种药物，直到成功为止，就像Paulsson所经历的那样。然而，尝试不起作用的药物也会加速耐药性的产生。

华盛顿ARPA-H的项目经理Paul Sheehan指出，利用Paulsson的微流体和显微镜方法，DARTS团队专注于单个微生物的表现——例如健康、生病或分裂——以及它们对治疗的反应。目标是在一小时内完成从血液样本到诊断和抗生素耐药性分析的工作，这将是一个“奇迹”。Paulsson的团队认为它可以在不到10分钟的时间内完成这项工作。

瑞典开发的一项类似技术在6月份获得了800万英镑（1000万美元）的抗微生物药物耐药性经度奖，因为它证明了它可以在大约45分钟内识别出尿路感染是细菌还是病毒，如果是细菌，哪种抗生素最有可能对抗它。

随着科学家们学会快速开发新的抗生素，诊断和免疫调节剂有可能保护人类健康，从而使医生和患者在这场与微生物开展的竞赛中重新获得优势。其它方法，如基于噬菌体（攻击微生物的病毒）的疫苗和治疗方法也在开发中。

德克萨斯大学奥斯汀分校（University of Texas）的微生物学家Despoina Mavridou提醒，我们现在需要的方法不止一种，不止10多种，甚至不止100多种。

原文检索：
Amber Dance. (2024) Five ways science is tackling the antibiotic resistance crisis. Nature, 632: 494-496. 张洁/编译